作者：王孝深胡超苏

来源：中华放射肿瘤学杂志,,25(9):-.

摘要

放射性脑坏死是颅内肿瘤和颅底部位肿瘤放疗后的严重并发症，由于既往缺少有效的治疗手段，放射性脑坏死曾经被认为是进展性的、不可逆转的。随着组织病理学和神经影像学的发展，放射性脑坏死的发生、发展逐渐明确，新的治疗手段也不断出现。最近几年，国内外的学者尝试用贝伐单抗-针对血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体、神经生长因子、神经节苷脂等治疗放射性脑坏死，取得了确切的疗效，部分脑坏死病例甚至能够修复逆转。本文针对放射性脑坏死的发病率、病理生理、治疗和预后进行综述。

过去普遍认为CRN是逐渐进展、不可逆的。近几年，随着组织病理学和神经影像学的发展，CRN发生、发展机制更加明确，对于CRN的转归、认识也更全面。

笔者在临床工作中对CRN病例动态随访MRI并结合文献报道，发现部分CRN是无症状的、惰性的，只是MRI随访发现局部坏死病灶，但经历很长时间也不会继续增大恶化；部分CRN产生相关临床症状，尽管采取干预措施，但相关症状仍持续恶化，动态MRI随访也显示坏死病灶逐渐增大；部分CRN在一定时期内产生相关症状并逐渐恶化，但采取干预措施后症状稍微缓解，动态MRI显示坏死病灶的变化趋势是增大-缩小-稳定，最终囊性变。所以笔者认为并非所有CRN都是渐进性发展恶化的。

对于有症状的CRN，干预手段也不断变化，既往采用糖皮质激素类药物保守治疗、创伤性的外科手术、高压氧、抗凝剂等。最近几年，新的药物不断出现，国内外学者尝试用贝伐单抗、神经生长因子、神经节苷脂等治疗CRN，取得了确切疗效，部分CRN甚至能修复逆转。所以，CRN一旦发生不可逆转的传统观点或许需要改变。

因此，有必要从CRN的发生率、病理生理机制、相关的治疗和预后进行系统阐述，让更多的医生和患者了解CRN。

一、CRN的发生

CRN的发生发展取决于放疗总剂量、分割剂量、受照脑体积；总体而言，照射总剂量越高、分割剂量越大、照射脑体积越大，CRN发生率越高。而且总剂量越高，分割剂量越大，CRN越容易早期发生。应用化疗药物会进一步增加CRN的发生率，Ruben等[1]报道，放疗后辅助化疗使CRN发生率提高5倍。文献报道恶性胶质瘤常规分割照射后存活1年患者中CRN发生率为10%~15%[1]。鼻咽癌患者常规放疗后9个月至16年内颞叶坏死发生率为1.6%~22.0%[2]，Lee等[3]报道鼻咽癌常规分割照射后10年内颞叶坏死发生率为5%。中山大学肿瘤防治中心报道鼻咽癌常规放疗后颞叶损伤实际发生率高达34.9%[4]。随着IMRT在鼻咽癌中的广泛应用，CRN发生率有所下降，主要归因于IMRT相对于常规放疗技术更能保护颞叶，尤其是颅内无侵犯患者。

非常规分割放疗也能导致CRN，包括超分割放疗、近距离插植放疗、质子或重离子放疗、SRS。脑转移患者SRS后2%~5%发生有症状的局灶性脑坏死[5]。颅内动静脉畸形接受SRS后4%~5%患者因为发生有症状的囊性改变或者局灶性坏死而需要外科手术干预[6]。

二、CRN的病理生理学

20世纪50年代Lowenberg-Scharenberg等首先描述了人的CRN，称之为淀粉样变性。从此以后，越来越多有关于CRN的特征被报道。病理学显示CRN的主要特征是白质坏死、纤维索样坏死、血管壁透明样变性以及毛细血管扩张。所以CRN从组织学上曾经被定义为纤维素样血管坏死和持久性炎症。随着MRI在脑肿瘤、鼻咽癌放疗后随访中的普及应用，越来越多的CRN病例被报道和研究。相关的变量因素包括照射总剂量、受照脑体积、分割剂量、照射频率、合并化疗、生存时间、患者年龄等。然而CRN的具体病理生理学机制还是不明确。基于发表的文献报道，CRN的发生是一个非常复杂而且多因素相互影响的过程。目前较为接受的CRN发生发展的假说有3个：(1)血管损伤，(2)胶质细胞和白质损伤，(3)炎性反应与细胞因子表达异常[7,8,9,10]。其中血管损伤被公认为急性期发生，早于亚急性脱髓鞘反应和星形细胞、小胶质细胞反应性应答。

1．血管损伤：

脉管结构改变对放射导致中枢神经系统毒性起着至关重要作用。组织学最早观察到的表现为血管内皮基底膜隆起、核肿胀、细胞质空泡化，导致毛细血管通透性改变，进而血管性水肿[11,12]。在慢性损伤阶段会发生血管内皮细胞损伤，病理学表现为内皮损伤、毛细血管扩张、血管膨胀，导致血管损伤部位通透性增加，最后形成血管源性水肿[13]。这一过程发生在放疗开始后几周或数月内，典型表现是血管被血栓部分或完全堵塞；随后内皮细胞异常增殖，基底膜增厚，管腔被胶原取代[14]。然而，调控内皮细胞增殖、胶原产生和基底膜增厚的机制并不明确。总之，进展性血管改变包括透明样变性导致的管壁增厚、随后的血栓形成、梗塞和坏死。以上现象足够证明血管损伤对放射导致的脑毒性起重要作用。但这个假说并没有得到证实，更没有被普遍接受。另一个观点是VEGF的释放刺激新生血管形成，导致毛细血管渗漏[15,16]。

2．胶质细胞和白质损伤：

除了血管异常之外，CRN另一个典型的病理学改变是脱髓鞘。Ⅱ型少突胶质细胞的前体细胞O-2A对放射相当敏感。O-2A细胞不仅能产生髓鞘形成所必需的成熟少突胶质细胞，而且可以分化为Ⅱ型星形细胞，参与维护郎氏结独特的电生理特性。放射可以导致成年大鼠脑和脊髓中上述细胞增殖能力丧失[17]。由此推测放射诱导O-2A细胞缺失导致少突胶质细胞增殖异常，最终引起脱髓鞘改变[18]。放射除了杀伤O-2A细胞，也直接杀灭少突胶质细胞。体外研究表明照射后发生凋亡的是少突胶质细胞，而不是O-2A干细胞[19]。随后的体内研究再次证实大鼠脊髓照射后少突胶质细胞发生凋亡[20]。有研究表明细胞因子，如TNF-α会诱导少突胶质细胞死亡，所以推测除了直接杀伤之外，放射诱导的TNF-α释放会加重少突胶质细胞的毒性[21]。少突胶质细胞丢失的动力学并不稳定，但最终会导致坏死[22]。

放射不仅影响血管和O-2A细胞，还影响小神经胶质细胞、星形细胞、神经元及近来才被识别的神经干细胞。尽管神经元对放射相对抗拒，但照射后仍然有一定数量细胞成分丢失，主要发生在白质，这就是放射性脑损伤后脑容积缩小原因。脑照射后另一个被证实的代谢改变是糖酵解下降，这正好与放射性脑坏死患者PET显像提示糖和氧利用度下降相关联[23]。新生动物体内实验证实，随照射剂量提高神经元和星形细胞DNA双链断裂成线性增加；但2Gy低剂量主要诱导神经元的典型凋亡，32Gy高剂量很少或不会导致星形细胞凋亡；放射诱导神经元凋亡发生在照后4~8h，12h达高峰，并与剂量相关达16Gy[24]。成年大鼠体内试验同样证实放射能诱导神经元凋亡，但凋亡局限在室管膜下，这区域细胞处于产生胶质和神经元前体细胞有丝分裂活动期[25]。

3．炎性应答反应与细胞因子表达异常：

CRN组织在显微镜下可显示出新旧炎性反应共存，由此提示CRN发生发展机制可以分为2个阶段，即组织损伤与炎性应答反应[10]。受照内皮细胞和炎性细胞会分泌不同细胞因子，如VEGF、TNF-α、IL-1α、IL-6、TGF-β[15,16]。这种分泌不同于细胞因子的慢性炎症，对CRN发展或许有着一定作用，因为促炎性细胞因子过度产生是许多神经退行性疾病的病理生理学机制[26]。但细胞因子的异常表达与炎性应答反应是如何最终导致脑坏死的机制还需要进一步研究。

三、CRN的处理与预后

由于既往认为CRN一旦产生就渐进性发展，缺少有效的治疗手段来逆转这一过程，所以对于无症状的脑坏死，治疗策略通常是随访观察；对于有症状的脑坏死，经典治疗手段是通过手术、糖皮质激素或抗凝剂来缓解症状。也有学者尝试用高压氧、大剂量维生素来治疗CRN。

1．糖皮质激素治疗CRN：

治疗CRN最常采用的临床实践是用糖皮质激素来控制坏死相关的水肿。地塞米松通常能快速缓解局灶性坏死引起的临床症状，长久应用皮质类固醇后有的病例从影像学上会显示部分缓解；但大多数情况下，这种缓解是暂时性的，患者最终会形成激素依赖。众所周知，长久应用糖皮质激素会继发性导致许多慢性并发症，所以有必要开展其他治疗措施。

2．外科手术治疗CRN：

对于保守治疗后疗效不佳或需要紧急处理的CRN患者，可以采用手术切除坏死病灶来减负。但目前有足够证据表明手术切除并不是必需手段，因为有的病例用了糖皮质激素之后症状会自行缓解；有的坏死病灶位于手术无法切除的部位；有的坏死病灶即使手术切除，但坏死灶周围正常脑组织继续坏死而导致症状持续性进展；有的坏死病灶范围弥散，无明显边界。此外，脑外科手术本身并发症也不容忽视，有文献报道手术与保守治疗相比生存未获益[1]。

3．抗凝剂等治疗CRN：

有人猜测CRN主要源于血管损伤导致的局部缺血，所以有学者试图采用抗凝疗法来阻止CRN的进展，但临床上缺少大型随机对照研究来证实抗凝疗法的获益。确实有报道用了肝素和华法令抗凝后，脑坏死的临床症状可以部分缓解[27]。但在抗凝剂应用之前，必须考虑到抗凝之后潜在的出血风险，充分权衡利弊之后方可使用。此外，已发表的抗凝疗法有效性的研究仅包含少量患者，难以得出确定结论。有学者尝试采用高压氧或大剂量维生素来治疗有症状的CRN，但到目前为止，上述手段都没有证实能逆转脑坏死。

4．治疗CRN的新手段：

最近几年，随着对CRN病理生理的更多了解以及新药物的研发上市，有学者尝试采用新的干预手段治疗CRN，如贝伐单抗、神经生长因子和神经节苷脂，取得了意想不到效果。

(1)贝伐单抗治疗CRN：

贝伐单抗(阿瓦斯丁)是阻滞VEGF的人源化单克隆抗体，研究证实该药无论是单独应用还是与化疗药联合应用，对多种实体肿瘤都有治疗作用。研究显示贝伐单抗能降低血管通透性，使血脑屏障趋于正常化[28]。好几种CRN的动物模型都显示VEGF表达升高，导致血脑屏障功能进一步恶化和脑水肿[15,16]。Dvorak等[29]与Senger等[30]最早分离和描述VEGF时曾经使用"血管渗透因子"这一术语来辨识VEGF促进血管通透性的典型特征。阻止VEGF到达毛细血管的靶点或许是一种合理的治疗CRN策略，目的是减少血浆和水进入细胞外间隙。有2项回顾性究报道了贝伐单抗治疗CRN的经验，总共14例CRN患者。用了贝伐单抗后所有病例临床症状都有一定程度缓解，MRI均显示病灶部分缩小。有个案报道称应用贝伐单抗之后MRI显示的强化病灶近乎消失[31]，这就提示CRN的进程或许可以逆转。有学者设计了一项前瞻性、安慰剂对照、双盲的临床试验[32]，共14例患者被随机分为盐水对照组和贝伐单抗组，贝伐单抗给药方式为7.5mg/kg静脉注射，间隔3周，共用2次；第2次使用贝伐单抗后3周进行评估，包括MRI客观评估坏死灶的缩小程度和主观的临床症状评估；对于有效且无严重并发症病例继续使用原来治疗手段2周期；第1次评估结果显示接受贝伐单抗治疗的所有患者临床症状都有不同程度缓解，MRI显示坏死灶体积均缩小；而安慰剂组无论客观指标还是主观指标都无缓解；对使用贝伐单抗患者中位随访10个月后，仅2例MRI显示坏死病灶进展。文章结论为该结果为贝伐单抗治疗CRN提供了I类证据支持。但笔者对该结论不敢苟同，原因如下：(1)从循证医学角度出发，Ⅰ类证据的来源要么是大规模多中心随机对照前瞻性研究结果，要么是Meta分析结果，而该研究病例数太少，包含信息量太少；(2)该研究的毒性反应不容忽视，11例接受了贝伐单抗患者中6例发生毒性反应；(3)糖皮质激素类药物对于血管渗出导致的水肿也有明显缓解作用，该研究对照组是生理盐水，而不是糖皮质激素类药物，所以无法证实贝伐单抗比糖皮质激素更优越；(4)从机理上讲贝伐单抗主要减少血管渗漏导致的水肿，缩小的主要是坏死灶周围的水肿，而坏死病灶本身缩小程度有限，更没有修复逆转；而且停药之后，症状可能反弹，一旦反弹更难处理。

(2)神经生长因子治疗CRN：

神经生长因子对中枢和外周神经系统都有明显保护作用：防止神经元凋亡和退化，促进受损伤神经元功能修复和再生。前面章节提到放射对少突胶质细胞和神经元损伤与后期脑坏死相关，所以笔者推断神经生长因子对CRN可能有治疗作用。笔者曾发表过神经生长因子成功逆转CRN的个案报道，1例鼻咽癌患者放疗后双侧颞叶坏死，应用鼠神经生长因子(商品名：恩经复，厦门北大之路生物制药有限公司生产)每次18μg肌肉注射，连续应用2个月，间隔3个月后复查MRI，双侧颞叶坏死灶完全修复，神经症状完全缓解[33]。该患者目前随访3年，无肿瘤复发，无新坏死病灶出现。由此开展了一项前瞻性、随机对照Ⅱ期临床研究，来分析神经生长因子治疗颞叶坏死的有效性，对照组接受传统糖皮质激素脱水治疗，研究组接受恩经复(用法同个案报道)。入组患者要求都是鼻咽癌放疗后，无肿瘤复发或转移证据，MRI随访显示单侧或双侧颞叶坏死，有临床症状且持续性进展。截止目前，研究组和对照组各14例入组，无论客观还是主观评估，研究组疗效均优于对照组(图1)。研究组除发现注射部位疼痛之外，未发现其他不良毒性反应。笔者认为神经生长因子能有效逆转鼻咽癌放疗后导致的颞叶坏死，毒性轻微。该文章摘要被美国第58届ASTRO年会选为发言交流，并获得InternationalAnnualMeetAbstractAward以及BestofASTRO两项殊荣，文章已被radiotherapyandoncology接受并在线发表[34]。

图1

神经生长因子逆转颞叶坏死的MRI图像(1A和1D显示左侧颞叶强化坏死灶；1B和1E显示未经处理坏死病灶增大；1C和1F显示神经生长因子治疗后3个月坏死灶完全消失)

必须强调，使用神经生长因子治疗CRN，首先要排除肿瘤复发或转移，毕竟是生长因子，能促进神经细胞生长也可能促进肿瘤干细胞生长。对神经系统来源肿瘤放疗后发生CRN，应用神经生长因子必须慎重。因为恶性脑肿瘤，手术难以根治性切除，放疗后往往存在肿瘤残留或复发与CRN并存情况，而目前所有影像学检查都很难明确鉴别出是肿瘤还是坏死。得到神经生长因子的刺激，脑肿瘤细胞会生长更快，原来的症状反而进一步恶化。

(3)神经节苷脂治疗CRN：

神经节苷脂以较高浓度存在于中枢神经系统中，是组成细胞膜的主要成分，主要位于细胞膜双分子层的外层。对于多项神经事件起作用，比如使神经突增生扩张、诱导神经元再生和萌芽、修复受损神经元功能。研究表明神经系统损伤后应用外源性神经节苷脂后能促进胆碱类和多巴胺类物质活性，保护神经元免受退行性改变，从而促进神经功能修复，这就提示对于中枢神经系统疾病或许有治疗作用。有学者设计了一项前瞻性随机安慰剂双盲对照的研究来检验其对于脊髓损伤的治疗作用，一组接受安慰剂，一组在脊髓损伤后72h之内应用，mg/次，连续使用18~32d，总共37例患者纳入研究，结果显示应用治疗患者1年后运动分数较基线水平明显提高[35]。文章的结论是其能增强神经功能的修复，但由于病例数太少，建议开展更大规模的临床研究。另外一项针对脑中风的双盲研究也证实应用组的功能分数明显提高，安慰剂组只有1例患者分数提高14，而应用组6例分数提高19，说明其治疗脑中风有临床获益[36]。还有研究显示神经节苷脂能防止神经毒性物质诱导的神经退行性变[37]。近几年国内许多单位应用其治疗CRN，取得了一定效果，通常用法是80~mg/d，连续使用半个月，然后减量到40~60mg/d，维持使用30~45d。

四、放射性脑坏死的预防

尽管文献报道显示贝伐单抗、神经生长因子等治疗CRN有效(至少是对部分病例)，但最有效、成本效益比最好的手段还是预防。主要临床实践是采用先进放疗技术，如IMRT使接受高剂量照射的正常脑组织容积下降，或脑组织接受最大剂量下降，从而避免或降低CRN发生率。中山大学肿瘤防治中心回顾性分析了随访时间6个月的鼻咽癌患者例(IMRT组例、常规放疗组例)5年内颞叶坏死的实际发生率为IMRT组16.0%、常规放疗组34.9%(P＝0.)；进一步分析显示IMRT相对于常规放疗对颞叶的保护作用主要体现在T1-3期，对T4期患者IMRT和常规放疗的颞叶坏死发生率接近[4]。

另一个可能减少CRN的措施基于干细胞的应用。前面章节提到放射可以导致O-2A细胞的增殖能力丧失，最终引起脱髓鞘。研究显示把纯化的O-2A细胞移植到脱髓鞘区域能激发髓鞘形成[38]。Groves等[39]把全能胚胎干细胞来源的前体细胞移植到人类脱髓鞘病变的大鼠模型中，发现这些前体细胞能与宿主的神经元相互作用，充分使大脑和脊髓的轴突髓鞘化。Ijichi等[40]开展了另外一个动物实验，结果显示移植表达血小板源性生长因子的细胞后能增加O-2A细胞数量，而且不影响O-2A细胞的体外增殖潜能或分化能力。然而临床上尚未见到干细胞预防CRN发生的应用报道。

五、小结

组织病理学和神经放射学的发展更加全面地阐述了CRN的发生机制；随着MRI在随访CRN中所发现的影像学规律，随着贝伐单抗、神经生长因子、神经节苷脂等新药的研发成功和临床应用，部分CRN可以成功修复、逆转，所以CRN一旦产生则进行性发展、无法逆转的传统观点或许需要改变。

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