论坛导读：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOD）是一种抗体介导的获得性自身免疫性疾病。近年，多种免疫靶向药物被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病。因为疗效确切，靶向性特异性免疫治疗极大的改变了视神经脊髓炎谱系疾病患者的预后。本文对近几年免疫靶向药物的靶点、疗效、不良反应等进行总结。

1.利妥昔单抗

利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，主要用于清除NMOSD患者外周血B细胞。CD20+B细胞是产生AQP-4ab的浆细胞的前体，利妥昔单抗可以耗竭CD20+B细胞，从而抑制抗体介导的免疫应答和降低AQP-4ab滴度。利妥昔单抗耗竭CD20+B细胞主要靠补体依赖性细胞毒作用、程序性细胞死亡、抗体依赖性细胞毒作用。然而，目前利妥昔单抗治疗NMOSD的治疗剂量仍各有不同，尚需进一步研究证实其最佳有效合理剂量。

利妥昔单抗的主要不良反应包括输液相关的不良反应、持续性白细胞减少；次要不良反应包括进行性多灶性白质脑病、恶性肿瘤和严重感染，但风险均极低。有研究报道显示，即使给予足剂量、足疗程的利妥昔单抗治疗，仍有17%的患者出现临床复发，原因可能是利妥昔单抗在删除CD20+B浆细胞及记忆B细胞的同时，亦删除了具有保护作用的Breg细胞，导致免疫紊乱加重；亦有可能是转录下调、CD20阴性克隆被动增多导致B细胞表面CD20标记的丧失。有使用小剂量利妥昔单抗治疗怀孕NMOSD病例的报道，利妥昔单抗mg治疗后，患者顺利生产，24个月内无复发，且无明显不良反应。然而，利妥昔单抗对怀孕NMOSD患者的疗效及不良反应需进一步研究证实。

2.乌妥昔单抗

乌妥昔单抗（ublituximab）是新一代糖基化CD20单克隆抗体，目前用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。与利妥昔单抗相比，乌妥昔单抗的优点：（1）对CD20低表达的肿瘤敏感；（2）与特定的CD20表位结合；（3）相对强化的参与先天性免疫系统的能力，特别是ADCC。乌妥昔单抗已被美国食品药品管理局FDA授予NMOSD的实验性药物孤儿药地位。不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血等。

3.奥法木单抗

奥法木单抗（ofatumumab）也属于新一代糖基化CD20单克隆抗体，目前已用于治疗慢性淋巴细胞白血病、血管炎性肾炎及IgA肾病的治疗。Jarius等报道1例MOG阳性的NMOSD患者，18个月内应用奥法木单抗4个疗程，年化复发率从2.1降至0.66。奥法木单抗不良反应包括进行性多灶性白质脑病等。

4.Inebilizumab

Inebilizumab的前身为MEDI-，是一种人源化IgG1单克隆抗体，以高亲和力特异性的与CD19蛋白结合，目前被认为对B细胞相关的恶性肿瘤及自身免疫性疾病有效。CD19广泛表达于B细胞上，包括浆母细胞、记忆B细胞等B细胞。

Inebilizumab能够特异地结合浆母细胞表面的CD19蛋白，并耗竭这些浆母细胞，且疗效优于其他以B细胞为靶点的单克隆抗体。目前，Inebilizumab正处于一个全球随机对照临床试验中。Inebilizumab除了输液反应与感染外无其他不良反应的报告，有望成为通过直接杀伤B细胞治疗AQP-4阳性NMOSD的新方法。

5.依库珠单抗

依库珠单抗（eculizumab）是一种针对C5的人源性单克隆抗体。补体激活对NMOSD的发病意义重大，补体激活能增高NMOSD病灶组织周围的中性粒细胞浓度，加重抗AQP-4抗体对星型胶质细胞足突的损害，导致AQP-4特异性的靶细胞死亡。所有补体激活途径都会导致C5裂解为C5a和C5b。过敏毒素C5a有促进炎症反应和激活细胞的作用，而C5b肽可以启动装配细胞膜攻击复合物C5b-9。补体激活后C5b-9的可溶性非细胞毒性炎症产物也有多种细胞炎症反应方面的作用。因此C5a和C5b-9可能是NMOSD临床发病和复发的关键。Eculizumab可以中和补体C5，抑制补体C5裂解为C5a和C5b。从而防止有促进炎症反应和激活细胞作用的C5a肽、裂解终端复合物C5b-9及C5b-9的可溶性非细胞毒性炎症产物的产生，并最终阻止攻膜复合物的形成。

Pittock等招募对利妥昔单抗治疗无效的14例难治型NMOSD患者，正式治疗开始前2周予脑膜炎球菌疫苗注射，治疗前4周每周静脉注射依库珠单抗mg，第5周静脉注射依库珠单抗mg，其后每2周静脉注射依库珠单抗mg，共48周。随访12个月，每年的复发中位数由3次降至0次，EDSS评分中位数由4.3降至3.5，有6例患者的视力出现明显的好转。除了可能存在脑膜炎球菌感染及进行性多灶性白质脑病的风险，依库珠单抗无其他明显不良反应的报告。发生脑膜炎球菌感染的风险可被脑膜炎球菌疫苗注射降低。而若出现脑膜炎球菌感染败血症和无菌性脑膜炎，经抗生素治疗完全康复后可继续依库珠单抗治疗。为了预防发生进行性多灶性白质脑病，建议在依库珠单抗治疗前进行多瘤病毒抗体的检测。

6.托珠单抗

托珠单抗（tocilizumab）是一种针对白细胞介素6（IL-6）受体的单克隆抗体。IL-6由个氨基酸组成的糖蛋白，是一种重要的促炎因子，可由间质细胞、上皮细胞、肌肉细胞和免疫细胞等多种细胞产生。IL-6与转化生长因子-β（TGF-β）结合可以诱导CD4+T细胞分化至Th17细胞，并阻断TGF-β介导的Treg细胞分化。IL-6与细胞膜上的或可溶性的IL-6受体结合，通过跨膜蛋白GP介导其多种功能。IL-6与IL-6受体在肝细胞、白细胞亚群、巨核细胞上均有表达。NMOSD患者的血清和脑脊液中IL-6水平升高，尤其是在复发期间，且病情的严重程度与IL-6浓度有关。

常见不良反应有胆固醇升高、感染、粒细胞减少等，次要不良反应包括肠道憩室炎，并可能导致肠穿孔，但风险较低。

目前认为托珠单抗每次8mg?kg-1预防复发疗效优于每次6mg?kg-1，另外托珠单抗应该作为一线用药无效时的二线用药。

7.萨法利珠单抗

萨法利珠单抗（satralizumab），旧称SA，是一种人源化IgG2单克隆抗体，SA靶向IL-6受体，阻断IL-6受体与促炎症细胞因子IL-6的结合。SA被设计为根据pH的高低结合至IL-6受体，令其在细胞内释放结合的IL-6受体通过FcRn-介导的抗体再循环通路转移至胞外，因此SA可以看成是托珠单抗的长效形式。在欧洲和美国，SA均被指定为治疗NMOSD的孤儿药。SA正处于2个全球随机对照临床试验。

8.贝伐单抗

贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白G1抗体，可抑制血管内皮生长因子，并抑制内皮细胞表面KDR、Flt1受体与血管内皮生长因子的相互作用。Mealy等报道了使用贝伐单抗与甲泼尼龙联合治疗10例AQP-4ab阳性的急性期NMO患者，在治疗开始的第1天使用贝伐单抗10mg?kg-1，静脉注射1次，随访90d。3例患者的EDSS评分恢复至发病前或更低，90d内无病例复发。除1例患者出现尿路感染外，无其他不良反应的报告。当然，因为病例数较少及随访时间较短，贝伐单抗治疗NMOSD的疗效及不良反应需进一步研究。贝伐单抗的常见不良反应包括血压升高、血栓形成、心脏毒性等。

9.水通道蛋白单抗

水通道蛋白单抗（aquaporumab）原称mAb-53。是一种抗AQP-4单克隆抗体，其Fc段经诱导突变后丧失了激活补体的能力。水通道蛋白单抗与病理性的AQP-4ab竞争，特异性的与AQP-4结合后，不会引发下游级联反应，从而减轻中枢神经系统的损害程度。水通道蛋白单抗因为高度的疾病特异性，所以被认为非特异性不良反应较少。NMOSD的小鼠模型和体外脊髓切片模型均证实，水通道蛋白单抗可以预防视神经脊髓炎谱系疾病的病灶发展。

10.C1酯酶抑制剂

C1酯酶抑制剂（C1-esteraseinhibitor）是一种单克隆抗体。抗体介导补体结合一般涉及补体经典途径由C1结合启动的免疫球蛋白，触发C1中的C1r和C1s的活化，导致激活下游的膜攻击复合物，引起细胞溶解和死亡。C1酯酶抑制剂能阻断C1的传导通路；C1酯酶抑制剂能预防C1r和C1s的活化，并使已经活化的C1r和C1s失活；C1酯酶抑制剂还可以部分阻断下游的甘露聚糖结合凝集素通路、激肽通路。

目前已知的C1酯酶抑制剂的不良反应包括多毛症、体重增加、月经紊乱等。

11.硼替佐米

硼替佐米（bortezomib），原称为PS-。是一种26s蛋白酶体高选择性可逆抑制剂，可以耗竭长寿命浆细胞，目前被研究用于难治型NMOSD的治疗。因此，对一线免疫抑制剂无效或不能耐受的难治型NMOSD患者，硼替佐米是潜在的二线药物。

硼替佐米治疗难治型NMOSD目前仍处于小样本研究。已知的硼替佐米的不良反应包括周围神经病、肺损伤等。

12.西维来司他

西维来司他（sivelestat）是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。多项研究都发现中性粒细胞与NMOSD的发病有关，早期病灶存在尤为明显的中性粒细胞浸润。因此，中性粒细胞蛋白酶抑制剂西维来司他，理论上对治疗NMOSD有效。NMOSD的小鼠模型和体外脊髓切片模型均证实，西维来司他可以抑制中性粒细胞进入病灶并减轻中性粒细胞弹性蛋白酶的损伤，从而使病灶缩小。目前相关的小样本临床试验已启动。已知的西维来司他的不良反应包括白血胞减少等。

13.那他珠单抗

那他珠单抗（natalizumab）是一种人源化单克隆抗体，作用靶点为α-4整联蛋白。NMOSD患者应避免应用那他珠单抗。Barnett等和Jacob等均报道使用那他珠单抗后，NMOSD患者病情明显恶化。那他珠单抗的不良反应为有发展为进行性多灶性白质脑病的风险。

14.阿仑单抗

阿仑单抗（alemtuzumab）是一种抗CD52单克隆抗体，目前用于治疗复发缓解型多发性硬化。NMOSD患者应避免应用阿仑单抗。Kowarik等和Azzopardi等均报道阿仑单抗无法阻止NMOSD患者复发，使用阿仑单抗后NMOSD患者病情明显恶化，且出现不良预后。阿伦单抗的不良反应为有引起的自身免疫性甲状腺疾病的风险。

来源：蔡同甲,王蓓,邬剑军.视神经脊髓炎谱系疾病免疫靶向药物治疗研究进展[J].中国临床神经科学,,26(03):-.

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长按







































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