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01

疾病介绍

DNA

脊髓性肌萎缩（spinalmuscularatrophy，SMA）是由于脊髓前角及延髓运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病。该病在欧美人群存活新生儿中的发病率为1/，位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位，携带者频率为1/40~1/50，中国人群中携带者频率约为1/42[1]。

02

发病机制

DNA

SMA可由多种基因突变引起，但一般特指由于运动神经元存活基因1（survivalmotorneuron，SMN1）突变所导致的常染色体隐性遗传病。SMN1基因位于染色体5q11.2-q13.3，SMN1基因致病性突变引起编码的运动神经元存活蛋白表达水平下降或功能丧失。SMA的主要突变类型为SMN1基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变，另一种突变类型为复合杂合突变，即1个SMN1基因缺失伴随另1个SMN1基因内的微小突变。SMA的修饰基因SMN2与SMN1基因高度同源，仅能表达少量全长有正常功能的SMN蛋白，因此SMN2基因拷贝数与SMA表型严重程度呈负相关[2-3]。

03

临床表现

DNA

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1型（婴儿型）：Werdnig-Hoffman病患儿出生后6个月内起病，出现迅速发展的进行性、对称性四肢无力，最大运动能力不能达到独坐。呼吸肌无力突出，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。2型（中间型）：Dubowitz病患者多在生后6-18个月起病，进展较1型慢，最大运动能力可达到独坐，但独坐年龄可能落后于正常同龄儿，不能独站或独走。寿命缩短，多数可以活到成年期。3型（青少年型）：Kugelberg-welander病患者多在18个月后起病，早期运动发育正常，可独走，部分独走时间延迟。随年龄增长出现以近端为主的肌无力，逐渐依赖轮椅。预期寿命不缩短或轻度下降。4型（晚发型）：早期运动发育正常，成人起病，出现肢体近端无力，进展缓慢，预期寿命不缩短[4]。

04

SMA的基因诊断

DNA

多重连接探针扩增法(MLPA)、实时荧光定量PCR(qPCR)、PCR限制性酶切分析法(RFLP)和变性高效液相色谱(DHPLC)等检测SMN1基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变。MLPA、qPCR和DHPLC可用于SMN1和SMN2基因拷贝数检测，酶切法可以用于SMN1基因外显子7、8的纯合缺失检测；SMN1基因测序用于检测SMN1基因内是否存在微小突变[5]。

PGT-M

案例分享

?案例基本信息：女方与男方均携带SMN1基因EX7-8杂合缺失，生育有SMA患儿，为EX7-8纯合缺失，申请PGT-M助孕。检测夫妇2人、先证者1人、胚胎4个。?PGT-M检测结果：经PGT-M检测后，胚胎2，胚胎4均为不携带致病突变的正常胚胎。详细检测结果附后。PGT-A检测结果：经PGT-A检测后，胚胎2和胚胎4染色体拷贝数变异检测无异常。详细检测结果附后。?临床结局：最终该夫妇选择移植4号胚胎，正常妊娠，产前诊断正常，新生儿出生随访均正常。?PGT-M(+PGT-A)检测结果：

?单体型结果图示：

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一例杜氏肌营养不良的胚胎植入前单基因病阻断

参考文献：

[1]WeiX,TanH,YangP,etal.NotableCarrierRisksforIndividualsHavingTwoCopiesofSMN1inSpinalMuscularAtrophyFamilieswith2-copyAlleles:EstimationBasedonChineseMeta-analysisData[J].JournalofGeneticCounseling,,26(1):72-78.[2]HeJ,ZhangQJ,LinQF,etal.MolecularanalysisofSMN1,SMN2,NAIP,GTF2H2,andH4F5genesinChinesepatientswithspinalmuscularatrophy[J].Gene,,(2):-.[3]QuYJ,GeXS,BaiJL,etal.AssociationofCopyNumbersofSurvivalMotorNeuronGene2andNeuronalApoptosisInhibitoryProteinGeneWiththeNaturalHistoryinaChineseSpinalMuscularAtrophyCohort[J].JournalofChildNeurology,,30(4):-.[4]北京医学会罕见病分会,北京医学会医学遗传学分会,北京医学会神经病学分会神经肌肉病学组,etal.脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识[J].中华医学杂志,,99(19):-.[5]BaiJL,QuYJ,CaoYY,etal.SubtleMutationDetectionofSMN1GeneinChineseSpinalMuscularAtrophyPatients:ImplicationofMolecularDiagnosticProcedureforSMN1GeneMutations[J].Genetictestingandmolecularbiomarkers,,18(8):-.

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