VersaPeutics创始人邹益民博士在仙瞳资本BioInvest论坛中进行以《从理论创新走向临床突破--脊髓中枢神经修复新药研发的实践》为主题的演讲。

VersaPeutics项目所针对的脊髓损伤治疗，是急需临床突破的医疗要求，FDA目前还没有任何一个药批准过。这个市场年预期是全球30亿美元，原因是没有有效促进方法，而VersaPeutics的解决办法是通过促进神经细胞轴突的生长修复神经系统功能，大脑和脊髓、神经纤维在连接过程中的引导分子，在脊髓损伤后，引导分子会重新长出来，对脊髓的生长有很好的调控作用。

以下为演讲实录：

邹益民：各位领导、嘉宾，今天非常荣幸能够参加仙瞳资本第一次举办的生物投资论坛。我们的项目是从基础科学研究的前沿走向临床突破，我们的项目是很早期的，也是一个很好的例子，表现了仙瞳资本的长期投资的心态和很高的定力。前面的座谈谈到资本的市场的最新发展，科创板绝对是个好消息，将来有很多公司上市，但是上市的都是比较成熟的公司，早期项目没有办法从二级市场获得资金。但是上市公司又多半是从早期项目开始的，如果没有人支持早期的项目，以后就没有能上市的公司了。有像仙瞳这样的高质量资本投早期项目对产业对社会是非常宝贵的。

我今天也特别借这个机会感谢仙瞳资本的全体团队，自从我们年底获得仙瞳资本天使融资后，仙瞳对我们公司的发展给予了无微不至的关怀，这是另一种非常珍贵的扶持。

我们项目要解决的是一个急需临床突破的未满足医疗要求，脊髓损伤。现在有脊医院获得的是常规创伤处理，做简单的骨骼修整、去除瘀血，缝合后靠病人自己恢复，至今没有FDA批准的药物或疗法能帮助病人修复损伤加快功能恢复。病人越来越多，在美国每50分钟就有一个这样的病人，大概有28万人数，全球是美国的二三十倍左右。直接经济利益损失每年是80亿美元，这80亿美元的损失不包括病人由于失业造成其他经济上的减少。脊髓损伤病人除了失去感觉和运动能力，还有其他对健康不利的地方，包括血压失调，认识和情绪等。脊髓损伤的病人平均寿命减少10年左右，这是非常严重的疾病。（见PPT）如果有一个人从25岁开始得脊髓损伤，他一生的生活费是万美元。越早开始损伤，费用越高。对个人，家庭和社会都带来很大的负担。

为什么脊髓损伤这么难治？那是因为脊髓损伤是一个复杂的疾病。脊髓是脑对身体往后的延伸，属于中枢神经系统。脊髓在脊柱里是一条很长的结构，脊髓的功能是把身体的感觉信号沿着脊髓上行投射到大脑，另一个功能是大脑对身体的控制信号沿着脊髓下行送到身体不同位置，同时它自己也有很多处理信号的能力。脊髓很长，很容易受到损伤。损伤导致神经细胞和胶质细胞的死亡，这叫“第一损伤”。损伤完后，血脑屏障破坏，血液直接接触神经细胞，血液对神经细胞有毒性，血液又带啦免疫系统，会造成炎症反应，这样周围原来没有损伤的神经细胞也会继续死亡，一直到血脑屏障重建和胶质疤痕形成，这叫“第二损伤”。

在啮齿动物里，损伤后一个礼拜开始便有少量神经纤维的生长，但是通常无法维持，又退缩回去。

大家知道脊髓损伤很多年，各个国家对脊髓损伤投入了很大的力量。研究的策略可以分为三类：一是通过保护组织或者伤口的愈合，包括保护神经细胞，胶质细胞；二是通过促进神经纤维的生长找到新的连接靶点，重建神经环路；三是当神经纤维有一定的修复后，新的神经环路要重新训练，通过康复运动，恢复功能。大部分尝试都在前面组织保护和伤口愈合，在神经环路的修复上几乎没有太多的尝试，因为这方面的研究开展比较晚。

因为FDA急需治疗方法，脊髓损伤临床做了很多了。过去30年以来有很多临床项目都试过，但基本失败。这些是还在进行中的临床试验的项目，大部分是还是神经保护，几乎没有促进神经纤维生长的项目。干细胞治疗是非常好的想法，但是要干细胞变成需要的神经细胞的技术还没有解决，可能会带来肿瘤的危险性还是存在。这个市场年预期是全球30亿美元，但这个市场依然在不断增长。如果有了新的药物和新治疗方法，市场会有很大增长。这是一个有很发展潜力的市场。

我们公司的方法是通过促进神经细胞轴突的生长来修复神经环路恢复功能。我会先介绍我们实验室科研理论的创新，我们首次发现了大脑和脊髓的神经纤维在连接过程中的引导分子，然后发现脊髓损伤后，引导分子会重新产生出来，对神经纤维的生长有很强的调控作用。

我们实验室开始时在芝加哥大学，那时候在研究脊髓发育时神经纤维如何生长。首先，我们培养脊髓的组织，可以看到神经纤维穿过中线，然后转弯上行到大脑。我们用这个实验系统首次发现沿着脊髓上下行生长的导向分子，Wnts。它们的分布呈是头高脚低的浓度梯度。上行感觉神经纤维是被Wnts吸引往上生长，下行的动作纤维是被Wnts排斥往下生长。我们现在啮齿动物里第一次发现沿着头尾生长方向的分子，几年后很多实验室也发现在别的动物（鸡、鱼甚至线虫）都是用同样的分子控制这个方向。我们实验室的这些发现已经进入了最经典的教科书。我们接着研究这些分子在成年后有什么功能呢？我们法系成年后这些分子的表达量下降，最后在脊椎中几乎没有了它的表达。但是脊髓损伤后，在损伤部位Wnts重新诱导出来，神经纤维抑制它生长的受体Ryk重新出现。年我们注射了多克隆抗体到损伤部位，这个抗体专门识别Ryk上和Wnts结合的部位，把Ryk抑制神经生长的功能关掉，我们发现损伤后神经元的纤维生长增加了。这个工作是第一次显示在发育中非常重要的控制神经纤维生长方向的分子在成年损伤后被诱导出来，会控制神经元的生长。

最后我们做了遗传学的实验，把Ryk基因到成年的时候在大脑动作皮层去掉。老鼠用四条腿走路，老鼠的大脑对后腿的控制是难以测出来的，我们就检测大脑对前腿的控制功能。老鼠用手抓东西的精细动作是要用大脑动作皮层学习的，动作执行也需要大脑动作皮层的控制。当它肚子有点饿时，它知道这个东西甜的好吃，就会把手伸出来，这个技能两个礼拜后就能学会。我们做了一个脊髓损伤模型，这个模型是用很小的剪刀在脊髓中把这一段下行绿色神经纤维，叫皮质脊髓束，切断。手的精细技能就没有了，这样的手术模仿90%的病人。90%的病人脊髓不是完全断裂，只是部分断裂，断裂后造成动作的丧失。我们在敲除的动物里，和对照相比，其恢复大大提高。也就是我们用遗传学的手段证明这个受体在体内被诱导出来，真的是抑制神经线路生长，如果我把它去掉会恢复得更好。上面是对照图，下面是敲除图。它长出的神经纤维很多，三个月后稳定的生长，这是修复好的环路。

这一系列发现受到领域很大的

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