常见的神经皮肤综合征包括神经纤维瘤病、结节性硬化症和脑面血管瘤病,它们以神经系统、皮肤和眼部等多器官或多系统病变为主要特征。此类疾病是源于外胚层的器官发育异常所致,也可以累及中胚层和内胚层器官如心、肺、骨、肾、胃肠等。

神经纤维瘤病

神经纤维瘤病(neurofibromatosis,NF)是中枢神经系统最常见的常染色体显性遗传病之一,它是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害。最主要的两个临床表现是皮肤牛奶咖啡斑和多发的神经纤维瘤,除此之外,还可伴有骨、内分泌腺或其他脏器的先天性异常根据临床表现和基因定位,目前最常见的两种神经纤维瘤病是I型(NFI)和II型(NFII)。NFI由vonRecklinghausen(年)首次描述,主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤,外显率几乎是%,基因定位于染色体17q11.,患病率为(30~40)/10万;NFII主要是0岁左右出现双侧听神经瘤,皮肤改变很轻,故又称为中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病,基因定位于染色体q1.

病因和发病机制

NFI基因组跨度kb,cDNA长11kb,含56个外显子,编码个氨基酸,组成37kD的神经纤维索蛋白(neurofibromin),分布在神经元;NFII的致病基因为merin(或称schannomin)。这两个基因的产物是肿瘤抑制因子,当NFI基因出现易位、缺失、重排或点突变,或NFII基因缺失突变后，导致来源于神经嵴的细胞成分如施万细胞黑色素细胞、神经内膜的成纤维细胞以及皮肤和神经的细胞在多个部位过度增殖,黑色素细胞功能异常而致病。

病理

主要特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFI神经纤维瘤好发于周围神经远端脊神经根,尤其是马尾;脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和呈形胶质细胞瘤,颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤。镜下见细胞有时呈梭状排列,细胞核呈栅栏状。

皮肤肿瘤的特点是表皮很薄基底层可以色素化或非色素化。真皮层的胶原和弹力蛋白被疏松排列的结缔组织细胞所取代。皮肤色素斑内的黑色素细胞数量是正常的，只是黑色素体增多。%~5%的肿瘤有恶变的可能,在外周形成肉瘤;在中枢形成星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。NFII多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤,瘤细胞排列松散,巨核细胞常见。

临床表现

1.神经纤维瘤病I型

(1)皮肤症状

1)皮肤牛奶咖啡斑:是具有诊断性的临床表现,几乎所有的患者均存在。大多数出生时已有，形状大小不一,边缘不整,不凸于皮面,好发于躯干非暴露部位;皮肤牛奶咖啡斑(图0-)数量在6个以上,青春期前直径5mm,青春期后直径15mm,对NFI具有诊断价值。

)雀斑和色素沉着:腋窝、腹股沟(在出生时罕见,在儿童期和青春期出现)和乳房下的雀斑样或弥漫性色素沉着,以及小圆形白点也是特征之一。面积大而色黑的色素沉着常伴有下面的丛状神经纤维瘤,位于中线者则提示可能存在脊髓肿瘤。雀斑的面积比牛奶咖啡斑小，出现时间晚。

()神经症状:神经纤维瘤也是此病具有特征性的临床表现。常见的神经纤维瘤有:

1)皮肤或皮下肿瘤:最常见。皮肤肿瘤位于皮内,形成软或硬的丘疹,大小从数毫米到数厘米不等,形状各异,无蒂或有蒂。

颜色呈肉色或紫罗兰色，丘疹顶端有黑头粉刺,按压的时候,软瘤可以陷进皮内。皮下肿瘤(图0-3)有两种形式,一种是分散附着于一条神经上的硬结节,可以移动,也可以引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常;一种是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤,常伴有皮下组织的过度生长,称为丛状神经纤维瘤或称神经纤维瘤性象皮病,即使单发,亦有诊断价值。它们多分布于面部、头皮、颈部和胸部，具有局部侵袭的特点,可以出现骨侵蚀和疼痛,也可伴有明显的色素沉着或多毛症。

)周围神经或神经根肿瘤:周围神经均可累及,马尾好发,肿瘤呈串珠状沿神经干分布,一般无明显症状,但大的肿瘤可产生压迫症状。如肿瘤突然长大或伴剧烈疼痛可能为恶变。另外,支配内脏和血管的自主神经也可出现肿瘤。

3)颅内肿瘤:可合并脑膜脊膜瘤、多发性脑膜瘤、胶质瘤、脑室管膜瘤等,视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生,少数病例可有智能减退、学习困难、发育障碍和癫痫发作等。

4)椎管内肿瘤:脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、脊膜瘤,可合并脊柱畸形和脊髓空洞症等。此病的神经症状主要是由中枢或周围神经肿瘤压迫引起,其次为胶质增生、血管增生和骨骼畸形所致,约50%的患者出现。

(3)眼部症状:裂隙灯下可见到虹膜上突起的粟粒状橙黄色圆形小结节,为错构瘤,也称Lisch结节,是NFI的特征性改变。

使用红外线单色光检眼镜检查可见到脉络膜补丁样改变。上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤,眼眶可扪及肿块和搏动。视神经肿瘤的最常见症状是单侧、难以纠正的视力丧失,但是也可以仅仅出现外周视野的缺损颜色分辨困难、视神经乳头苍白或突眼。

(4)其他系统损害:先天性骨发育异常较常见,包括脊柱侧凸伴或不伴有后凸,颅骨不对称、缺损和凹陷等。肿瘤直接压迫可导致骨骼改变,如听神经瘤可引起内听道扩大;脊神经瘤可引起椎间孔扩大、骨质破坏。长骨、面骨和胸骨过度生长，长骨骨质增生、骨干弯曲和假关节也较常见。NFI可以出现高血压，此时应注意是否合并有肾上腺嗜铬细胞瘤或肾动脉狭窄。也可合并脑血管损害如脑血管扩张、狭窄、moyamoya病或动脉瘤等,偶尔有腹肌的萎缩和部分性白化病。

.神经纤维瘤病II型双侧听神经瘤是NFII的主要特征,患者可出现听力丧失和耳鸣。皮肤症状没有或很少,有些患者可合并脑脊膜瘤、神经鞘瘤或青少年后囊下晶状体混浊。

辅助检查

X线平片可见各种骨骼畸形;CT、MR、椎管造影等有助于发现中枢神经系统肿瘤。头颅MRI上有时见到脑实质内不明原因的T高信号病灶,即NF相关亮点,Y般不增强,没有占位效应,随着年龄增大而渐消散,有人认为是良性错构瘤。脑干听觉诱发电位对听神经瘤有较大的诊断价值。NF1患者可见脑容量增加(巨脑)。基因分析可以确定NFI和NFII突变类型。

诊断

NFI诊断标准,符合下列条或条以上可确诊:①6个或以上的牛奶咖啡斑或色素沉着斑,青春期前直径5mm,青春期后直径15mm;②腋窝或腹股沟区的雀斑;③个或以上的任一类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤;④枧神经胶质瘤;⑤个或以上的虹膜错构瘤(Lisch结节);⑥特征性骨病变,如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节;⑦一级亲属有确诊的NFI患者。当患儿仅有牛奶咖啡斑及雀斑时,可行基因检查辅助诊断。

NFII诊断标准,满足下面其中一条就可以确诊:①影像学检查确诊双侧听神经瘤;②一级亲属有NFII并有单侧听神经瘤;③一级亲属有NFII和有下列中的两项:神经细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和青少年后囊下晶状体混浊。

鉴别诊断

应同脑干胶质瘤、脑膜瘤、脊髓出血、脊髓梗死、脊髓硬膜外脓肿、马尾和脊髓圆锥综合征、脊髓空洞症、骨纤维结构不良综合征和局部软组织蔓状血管瘤等相鉴别。

治疗及预后

目前无特殊治疗。听神经瘤、视神经瘤等颅内及椎管内肿瘤可手术治疗,部分患者可用放疗。癲痫发作者可用抗痫药物治疗。大部分NFI患者可以存活相当长的时间，但是当合并有高血压、脊髓损害或肿瘤恶变时,总体的预期寿命将减少15年左右。

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