老年2型糖尿病女性骨质疏松状况及其影响因素

陈海翎李菊芬王倩邓丽丽吕艳伟

中华糖尿病杂志,,08(08):-.

骨质疏松是以骨量低下、微结构破坏、脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。症状隐匿，骨折后死亡率高。故筛查至关重要。当前人口老龄化和现代生活方式使糖尿病和骨质疏松发病率增加[2]。骨骼既受增龄也受糖尿病的影响[3]。1型糖尿病可因胰岛素缺乏造成骨密度（bonemassdensity，BMD）减低[4]，但2型糖尿病（T2DM）对骨代谢的影响仍有争议[5]。我们曾证实老年T2DM男性低骨量和骨折风险均增加[6]。但目前老年女性T2DM对骨代谢的影响尚不明确。我们对这一骨质疏松高危人群的BMD状况及相关指标进行研究并探讨其危险因素，以期改善预后。

资料与方法

一、研究人群

本研究筛查了年1月到年2医院内分泌科住院的例老年女性糖尿病患者。入选标准：年龄≥60岁并根据年WHO标准确诊T2DM。排除标准：(1）低钙饮食；(2)营养缺乏；(3）体质指数（BMI)19kg/m2；(4）酗酒；(5)大量吸烟；(6）长期饮咖啡、浓茶；(7)应用影响骨代谢药物；(8)患影响骨代谢疾病；(9)长期卧床。最终例老年T2DM女性进入研究。对照组来自例同期在我院进行常规体检的年龄≥60岁的健康女性。排除影响骨代谢的疾病及药物、糖尿病家族史并经口服糖耐量试验排除糖尿病。最终例进入研究。本研究符合赫尔辛基宣言并签署知情同意。

二、临床评估

问卷调查年龄、骨折详情、症状、光照情况、体育运动类型与强度、饮食习惯、营养素配比与含量、膳食钙摄入量、钙剂添加情况、烟酒嗜好、并发疾病、用药情况及糖尿病患者的病程、治疗、并发症及血糖情况。建立健康信息档案。体检并记录身高、体重、腰围、臀围、血压。计算BMI、腰臀比。

骨折判断：患者及家属共同回忆医疗机构确诊的骨折，记录发生年龄、原因（所处高度、受外力情况与部位）、诊治情况，两位以上研究者共同判定骨质疏松骨折。入组时常规椎体X线检查发现的未知晓椎体骨折亦计入。

体育运动充足：每周运动超过3d，并达到该年龄有效运动心率。日光照射充足：每日暴露于有效日光照射30min以上。

三、BMD测定及实验室检查

LunarProdigy骨密度仪（美国GE公司）双能X线吸收法检测腰椎、髋部BMD。骨量减低和骨质疏松分别定义为BMD低于平均值的1~2.5个标准差和2.5个标准差[7]。平均值以同一种族年轻成人腰椎（L1~L4)、全髋、股骨颈T值（表示患者骨密度与参考群体峰值骨密度比值）为准，BMD以g/cm2表示。

清晨空腹抽血并留24h尿液，以日本Hitachi全自动生化分析仪检测空腹血糖（FPG)、餐后2h血糖（2hPG)、糖化血红蛋白（HbA1c)、血清钙、磷、碱性磷酸酶（ALP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸（UA)、血肌酐(SCr)、尿素氮（BUN)、谷丙转氨酶（ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿肌酐(UCr)、24h尿微量白蛋白（24hUAlb)和24h尿蛋白(24hUP)。由Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(Ccr)。

ELISA法检测空腹胰岛素（FINS)及血C肽(CP)、雌二醇（estradiol，E2)、25-羟维生素D3[25-（OH)D3]、胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)、甲状旁腺素（parathyroidhormone，PTH)、降钙素(calcitonin，CT)、骨钙素（boneγ-carboxyglutamicacid-containingprotein，BGP)、尿羟脯氨酸（urinaryhydroxyprotein,UHOP）及骨碱性磷酸酶（bonealkalinephosphatase,BAKP)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrateresistantacidphosphatase5b,TRAP-5b)。

四、统计学方法

数据统计应用SPSS15软件完成，计量资料以±s表示，计数资料以频数表示。比值比(OR)及率的比较采用χ2检验。两组间均数比较采用独立样本t检验。以协方差分析校正混杂因素影响。二值变量危险因素分析采用Logistic回归；BMD与计量指标间的关系分析采用多元相关回归。计量资料经检验符合正态性分布。以P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、研究人群

T2DM组例，年龄60~78岁，糖尿病病程(9±6）年。应用胰岛素者98例（58.7%)，用量（38±16)U/d。对照组例，年龄60~80岁。两组一般资料、临床特点及生活方式比较见表1、表2。

二、骨量减低与骨质疏松

T2DM组股骨颈、大转子、Ward三角、总股骨和总腰椎T值及BMD显著高于对照组。校正BMI、生活方式等因素后，各部位T值及BMD比较见表3。两组正常骨量、骨量减低及骨质疏松的例数及比例见表4。将WHO标准中骨量减低和骨质疏松合并为"低骨量"，则T2DM组的"低骨量"比例（85.6%）显著低于对照组（97.1%）(χ2=11.，P=0.)，其OR值为0.[95％可信区间（CI）：0.~0.]。为排除混杂因素，以是否发生骨量减低为因变量，将年龄、吸烟、饮酒、饮茶、体育锻炼、绝经持续时间、生产次数、日光照射情况、糖尿病、BMI、体重、腰臀比、肝肾功能、血脂、血钙磷、CP、FINS、E2、睾酮等做单因素分析后行多因素Logistic回归，体育锻炼频率、年限及BMI进入方程的回归系数分别为-0.、-0.及-0.，均P0.05，糖尿病未进入方程。

三、2组生化指标比较

生化指标中，T2DM组UA、TC、TG、LDL-C、24h尿白蛋白和24h尿蛋白显著高于对照组（t=-4.、2.、1.、2.、2.、1.，均P0.05）（表5)。

四、2组骨代谢标志物比较

T2DM组骨重吸收指标TRAP-5b和UHOP/肌酐显著高于对照组，经BMI及生活方式校正后，F=3.、1.，均P0.05。T2DM组骨形成指标BGP和BAKP则显著低于对照组，校正后，F=0.、0.，均P0.05（表6)。

五、骨质疏松症状

两组间关节痛和首次骨折年龄相近，但T2DM组腰背部疼痛持续时间较短而骨折发生率却显著高于对照组（表4）。骨折的OR为1.(95%CI:1.~3.)。同样，以是否发生骨折为因变量，单因素分析筛选后的上述危险因素经多因素Logistic回归分析，年龄、糖尿病、体育锻炼频率、SCr和血钙进入方程的回归系数分别为0.、1.、1.、0.、-0.，均P0.05。

六、老年糖尿病女性BMD与各影响因素的相关性

多元相关显示，老年糖尿病女性腰椎BMD与BMI、体重、CP、体力活动时间、阳光照射、血清白蛋白、血钙和LDL-C正相关，Pearson相关系数r=0.~0.，均P0.05。总髋部BMD则与体重、CP、体力活动时间、阳光照射、血清白蛋白、血钙和LDL-C正相关(r=0.~0.，均P0.05)。总腰椎BMD与年龄、绝经持续时间、腰臀比值、FPG、糖尿病病程、饮酒时间、茶叶消耗量、TC和TG负相关(r=-0.～-0.，均P0.05)。总髋部BMD则与年龄、腰臀比值、FPG、糖尿病病程、吸烟时间、饮酒时间和茶叶消耗量负相关(r=-0.～-0.，均P0.05)。

以总髋BMD为因变量行多元逐步回归，HbA1c、BMI、CP和年龄进入方程的偏回归系数β值为-0.、0.、0.和-0.。方程决定系数R2为0.，P=0.，常数项为1.。以总腰椎BMD为因变量，此4因素进入方程的β值为-0.、0.、0.和-0.。R2为0.，P=0.，常数项为5.。方程均成立，且回归效果满意。

讨论

骨质疏松症状隐匿，鲜有报道。本研究中老年T2DM女性腰背疼痛时间更短，可能因该人群受糖尿病神经病变影响痛觉不敏感，症状更隐匿易漏诊。曾报道T2DM因BMD降低增加骨折发生[8]。但本研究中老年T2DM女性骨质疏松发生率未增加而骨折发生率显著增加。T2DM、体育锻炼是骨折的重要危险因素。虽T2DM跌倒几率大，骨折率增加，但无锻炼增加骨折风险的证据，其与骨折增加的相关可能源于T2DM肌肉强度和协调性差，运动中易跌倒，故更应强调锻炼时预防跌倒。

T2DM对骨代谢的影响曾有争议[5,9]。T2DM在老年女性这一骨质疏松高危人群中对骨代谢的影响更是不明。本研究中该人群骨量减低和骨质疏松患者低于对照组，BMD则较高。糖尿病女性低体重与骨质疏松相关[10]。本研究中，老年T2DM女性BMI较高且与BMD、T值正相关。与以住研究一致[10,11]。校正BMI、生活方式等因素后，该组T值与BMD仍较高。多因素Logistic回归分析支持体育锻炼和体重增加有助于减少低骨量，但提示T2DM并非此人群骨量减低的重要危险因素。这也许是本组"低骨量"低于对照组的部分原因。

也有T2DM发生骨质疏松风险高的报道[5]，且在糖尿病导致骨折风险增加的骨骼因素（主要是BMD或骨质量的下降）和非骨骼因素（包括摔倒、视力下降、肾脏损害、神经损害、肌力减退和药物副作用）中，骨质量受损是骨折增加的关键[12]。这可能源于骨质疏松发病机制的复杂性、糖尿病病程、严重程度、治疗、BMD测量部位、测量误差、不同人群、年龄、BMI、性别，甚至胰岛素的差异[5,13]。本研究老年T2DM女性BMD未下降但骨折增加，即在骨量较高时便可骨折，其骨质疏松防治更显紧迫[14]。

糖尿病的低胰岛素、高血糖和糖基化终末产物可致BMD减低[13,15]。本研究糖尿病人群低骨量发生率虽低于对照组，但也达85.6%。HbA1c和年龄增加为BMD减低危险因素，C肽和BMI则是保护因素。糖尿病组虽存在高血糖，但胰岛素却与BMD无相关性。这与公认的结论并不矛盾，原因是：T2DM组女性虽病程较长，但多半已行胰岛素治疗，检测的胰岛素并非完全内源性，而空腹CP是BMD保护因素的结论则支持内源性胰岛素缺乏仍是这一人群骨质疏松的危险因素。也说明内、外源性胰岛素对骨代谢的影响存在区别。

关于其他危险因素：(1)研究支持T2DM患者低LDL-C与腰椎骨质疏松相关[11]，但机制不明。本研究BMD与LDL-C呈正相关而与腰臀比值呈负相关，可能与脂肪通过增加体重减少了骨质疏松风险，且对骨骼产生的机械力小于肌肉。(2）本研究老年T2DM女性绝经后的时间与BMD负相关，支持雌激素减低增加骨质疏松风险[16]。但两组间雌激素无显著差异且均在绝经后正常范围内，也表明这不是本人群骨丢失的主要原因。但雌激素缺乏仍是女性骨丢失的重要继发原因，故仍应检测。(3)与某些研究类似[17]，本研究中两组25-（OH)D3未达75~80nmol/L以上的最适水平，但均超过会使PTH增高和骨转换增加的50nmol/L，且无差异。(4)糖尿病高血糖会限制骨形成的重要调节因子IGF-1的合成，造成骨质疏松[18]。但本研究两组间IGF-1无显著差异，且与血脂、雌激素、25-（OH)D3均未进入方程，均非本人群骨丢失主要原因。

有研究认为糖尿病患者骨吸收和矿化正常，以成骨细胞缺乏导致的低骨转换为特征[13]。本研究T2DM组经校正后，BGP和BAKP显著低，UHOP/Cr和TRAP-5b则显著高，支持糖尿病因骨丢失而造成骨形成受损[17]。患者骨吸收增加但BMD仍高于对照组的原因在于：骨质疏松是包括骨吸收在内的众多因素综合作用的结果。虽然因对改善预后作用有限而未被作为常规，但骨代谢指标有助于揭示骨折危险因素、反映骨转换的变化[14]，弥补了BMD不能完全反映骨骼状态的缺陷，故我们推荐检测BGP、BAKP、UHOP/Cr、TRAP-5b。

本研究发现老年女性T2DM人群骨质疏松特征是骨吸收增加合并骨形成减少，症状则更加隐匿且骨折与BMD不成比例。内源性胰岛素缺乏仍是其发生骨质疏松的重要原因。详细检测BMD、问诊联合骨代谢指标有助明确骨骼状况预防骨折。但本研究受样本量局限，作为病例对照研究也不具备得出因果关系结论的效力，严格的入排标准也使本研究不能完全代表整体老年糖尿病女性，结论仍需大规模前瞻性临床试验证实。

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