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郑莹、闫赋琴、王宏宇、杨柳、刘汶青、王薇、王德恩、徐春
医院
目的：观察津力达颗粒联合西药对2型糖尿病患者的胰岛功能及炎性因子(TNF-α)的影响及疗效和安全性评价。
方法：采用相对开放的观察性对照研究的试验设计方法，入组2型糖尿病患者例，在原有西药治疗至少8周基础上加用津力达颗粒9g每日3次，疗程3个月，并设60例拜糖苹联合同种西药为对照组。
结果：治疗组组内自身前后对照及2组间比较，空腹胰岛素(FINS)、餐后1h、2h血浆胰岛素(1h、2hPINS)均有显著升高(P0.01)，HOMA-β上升，HOMA-IR下降(P0.05);TNF-α水平治疗组组内及组间比较均明显降低(P0.05);2组自身前后组内比较，FPG、1hPG、2hPG均显著下降(P0.05)，但2组间比较差异无显著性(P0.05)。TG治疗组组内和组间比较均有下降(P0.05);治疗组津力达联合口服降糖西药的总不良反应发生率为9.68%，无明显严重不良反应。
结论：津力达颗粒可恢复2型糖尿病患者的部分胰岛功能，促进胰岛素分泌，降低TNF-α水平，降低空腹、餐后血糖及三酰甘油，且无明显严重不良作用，安全有效。
津力达颗粒;胰岛素抵抗;糖尿病，2型;TNF-α
Objective：Thepurposeofthispaperistoobservetheeffectsofisletfunction,inflammatorycytokines(TNF-α)andthedrug’scurativeandsafetyaspectsaboutJinlidaparticlesallianceingwesternmedicineintype2diabetespatients.
Methods：Weusedrelativelyopenexperimentaldesignmethodofobservationalandcontraststudies,chosedpatientswithtype2diabetesmellitus,forwhomhadbeenusedtheoriginal12oralwesternmedicinetherapy(sulfonylureasorglinidesor(with)metformin)foratleast8weekstriedtotakeJinlidaparticles,9gonceatime,3timesadayabout3months,andset60casesofacarbose Results：(1)The Conclusion：Jinlidaparticlescanrestorepartofisletfunctioninpatientswithtype2diabetes,promotethesecretionofinsulin,lowerthelevelofTNF-α,lowerfasting,postprandialbloodglucoseandtriglyceride,whileitissafeandeffectivewithoutserioussideeffects.
Jinlidaparticles;Insulinresistance;Type2diabetes;TNF-α
现代医学认为2型糖尿病(T2DM)是由于胰岛素抵抗持续存在,胰岛β细胞功能的进行性下降，导致血糖逐渐升高。随着时代的发展，中医对消渴病也经历了一个从“症状(消渴)—生化指标(血糖)—组织病理(β细胞分泌功能障碍)”逐步深化的认识过程。近年来现代医学更深入的研究认为,胰岛素抵抗是一个慢性亚临床炎性反应过程,且二者相互影响、相互作用。因此,如何早期保护T2DM患者的胰岛β细胞功能,减轻胰岛素抵抗，改善炎性反应就显得尤为重要。目前，大量的临床研究和应用表明，多种复方中药或单方、中药组分等，可通过抑制β细胞凋亡，促其损伤的增殖和修复，保护胰岛功能，从而降低血糖，改善临床症状。我们采用相对开放的观察性对照研究的试验设计方法，以对口服降糖西药效果不佳的T2DM患者联合滋阴清热为主要疗法的纯中药制剂津力达颗粒，并设拜唐苹联合同种类西药作为对照组，对其进行观察对比，探讨津力达颗粒对T2DM的胰岛功能及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响，同时了解该药物临床应用的疗效和安全性。现总结如下。
1资料与方法
1.1临床资料：年7月—年2月我院诊治2型糖尿病患者例，均符合年版美国ADA糖尿病临床实用指南诊断标准[1];排除糖尿病急慢性并发症及急性心脑血管疾病、肝肾功能不全及手术等应激状态。采用饮食、运动同时至少8周加用口服1～2种降糖西药[磺脲类或格列奈类促泌剂(联合)或二甲双胍，且剂量保持不变，且近8周未用过α糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物、DDP-4抑制剂、噻唑烷二酮增敏剂及胰岛素等影响血糖的其他中西药物;糖化血红蛋白(HbA1C)7.0%～10.0%。患者年龄30～78岁，病程≤10年;按自愿原则选取60例患者作为对照组，原有西药联合拜糖苹;另例入治疗组，原有西药联合津力达颗粒。2组患者的年龄、病程、BMI、HbA1C、空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)、血浆胰岛素释放试验、血脂比较均无明显差异(P0.05)，具有可比性。
1.2治疗方法：治疗组在原有西药及坚持饮食、运动疗法不变基础上加用津力达颗粒(人参、黄精、黄连、麦门冬、葛根、苍术等组成,石家庄以岭药业股份有限公司生产)9g饭后温水送服，每日3次，疗程3个月。对照组在原有西药及饮食、运动疗法不变基础上加用拜糖苹(阿卡波糖片，拜耳医药保健有限公司生产)50mg餐时服，每日3次，疗程3个月。每4周随访1次，共访视4次。
1.3观测项目：3个月疗程结束后，分别口服标准2两馒头餐，行糖耐量试验及胰岛素释放试验，同时复查TNF-α、全面复查肝肾功能、血脂、血尿常规等基本指标。采用放免法检测血清TNF-α、FINS、1hPINS、2hPINS含量。全自动生化仪测定FBG、1hPG、2hPG、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、ALT、AST、肌酐(Cr)、尿酸(UA)。高压液相色谱法(HPLC)测定HbA1C。采用稳态模式评估法评价胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛素分泌指数(HOMA-β)：HOMA-IR=FPG×fINS/22.5，HOMA-β=20fINS/(FPG-3.5);同时记录身高、体质量,并计算体质量指数(BMI,kg/m2)。
1.4统计学方法：采用SPSS13.0软件进行统计分析。计数资料以率(%)表示，采用χ2检验;计量资料以x±s表示，组内自身前后比较采用配对t检验，组间比较采用两样本均数t检验,由于HOMA-IR和HOMA-β为非正态分布，先进行对数转换后统计分析。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1胰岛素变化：治疗后治疗组空腹、餐后1小时、餐后2小时胰岛素水平均有明显提高(P0.05)，以空腹胰岛素升高更明显(P0.01)，对照组胰岛素水平治疗前后无显著性差异(P0.05);组间比较，空腹及餐后胰岛素水平均有显著性差异(P0.)。见表1。
2.2HOMA-β、HOMA-IR、TNF-α比较：治疗前后2组内比较，胰岛β细胞功能指数均增高(P0.05)，治疗组胰岛素抵抗指数、TNF-α水平明显降低(P0.01和0.05)，对照组无统计学差异(P0.05)。组间比较，治疗组HOMA-β明显升高(P0.01)，HOMA-IR、TNF-α明显降低(P0.01)，差异有统计学意义。见表2。
2.3血糖的变化：与治疗前比较，治疗后2组患者FPG、1hPG、2hPG、HbA1C均有明显下降(P0.05)，但空腹血糖以治疗组下降更明显(P0.01)，2组治疗前后差别均有统计学意义(P0.05);但在1hPG、2hPG、HbA1C，2组间比较无统计学差别(P0.05)。见表3。
2.4血脂、BMI变化：治疗组治疗后TG水平下降（P0.05），余指标均无变化。见表4。
2.5不良反应：治疗组出现胃痛、腹泻、腹胀等消化道不适11例，其中3例因消化道反应不耐受中途退出试验，2例出现轻微皮疹，2例出现3次以上低血糖症，另5例因自觉见效慢及服药依从性差而退出试验，总脱落率为5%。所有患者用药后均未见肝肾功能及血尿常规等异常。津力达联合口服降糖西药的总不良反应发生率为9.68%(15/)，无明显严重不良反应，相对安全。对照组入组60例，10例出现腹胀、腹泻等消化道不适，1例出现3次以上低血糖症。2例因消化道反应不耐受中途退出试验，总脱落率为3.33%。总不良反应发生率18.3%。
3讨论
目前已明确胰岛β细胞功能受损及胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制。对β细胞功能的生理、病理研究及保护胰岛β细胞功能在T2DM的防治中越来越受到重视。根据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，胰岛β细胞功能随着病程发展呈进行性下降，患者诊断为糖尿病时，β细胞功能只剩下正常人的50%，并且剩余的功能每年以4%~5%的速度下降[2]。胰岛功能在2型糖尿病的发生发展中大概可分为四个时期：胰岛β细胞功能代偿期、轻度失代偿期、重度失代偿期和完全失代偿期[3]。对于完全失代偿期，患者胰岛β细胞凋亡加速，结构破坏，功能完全丧失，血糖进一步恶化，需要依赖外源性胰岛素。而在此之前的轻度和重度失代偿期的患者，胰岛素分泌功能下降，血糖升高，严重的高血糖又会进一步影响胰岛素分泌，但此时仍有一定胰岛素储备量。可见，此时甚至更早期的保护β细胞功能，尽可能维持胰岛并恢复胰岛素的正常分泌，已经成为治疗T2DM的重要原则。
我国的一些降糖中药对2型糖尿病的胰岛素抵抗和炎性因子有一定的影响。在复方制剂津力达的研究中，史婧丽等[4]从动物试验中证实津力达各组FPG、HbA1c等均降低(P0.05，P0.01);电镜下胰岛细胞体积增加，高剂量组TNF-α、IL-1β含量降低(P0.01)，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性升高(P0.01)。高怀林等[5]对例2型糖尿病的临床研究证实了津力达颗粒联合瑞格列奈对能显著升高胰岛β细胞功能指数，有效保护胰岛β细胞功能。我们选择轻度胰岛功能失代偿期的患者进行相对开放的研究发现，津力达颗粒在口服促泌剂或(和)二甲双胍但血糖控制不佳的2型糖尿病患者中应用，反映基础β细胞功能的HOMA-β升高，HOMA-IR降低(P0.01)，胰岛素释放试验可见基础和餐时胰岛素的明显升高，糖耐量试验空腹及餐后血糖均明显下降，HbA1C水平平均降低1.44%，这些指标均能很好的反映津力达颗粒对胰岛功能的部分恢复。
胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗在T2DM的发病机制目前还不十分明确，目前认为，糖毒性、脂毒性、细胞因子介导的炎性反应、胰岛细胞淀粉样变等在该过程中发挥了不同程度的重要作用。其中，越来越多的研究表明,炎性因子与胰岛素抵抗之间存在密切关系,并参与其发生和发展。研究较多的有TNF-α、IL-6、CPR、IL-18等。Hotamisligil等[6]首次证实脂肪组织产生的TNF-α能诱导胰岛素抵抗产生,从而明确了炎性因子与胰岛素抵抗之间的关系。王春华等[7]研究2型糖尿病患者血浆TNF-a水平与胰岛素敏感性(insulinsensitivity,SI)呈显著负相关。说明TNF-α在胰岛素抵抗时表达增强。在津力达颗粒动物实验中，观察到TNF-α水平较治疗前明显下降。此次临床试验也进一步印证了中药津力达颗粒可降低TNF-α水平(P0.05)。同时对高脂血症者也有一定降三酰甘油作用。
津力达主要成分十余种，含人参、黄精、黄连、麦门冬、葛根、苍术等，其降糖及胰岛β细胞的保护作用依靠多味中药的多靶点多环节作用改善了胰岛素抵抗，增加了外周组织对胰岛素的敏感性从而降低血糖。现代药理研究证明:人参总皂和苍术煎剂均可明显抑制四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖升高。体外研究发现,黄连的有效成分为小檗碱,通过细胞外ERK号信传导途径以及JNK信号传导途径,发挥抗炎效应,从而达到预防和控制动脉粥样硬化的形成和发展,并可以进一步预防胰岛素抵抗的发生[8]。另外在临床实践应用中，津力达联合口服降糖西药的总不良反应发生率约为9.68%左右，低于拜糖苹的18.3%，且多为轻度胃肠道不适等反应，联合其他糖药物时偶可出现低血糖反应，无其他明显严重不良反应，相对安全。总之，津力达颗粒运用现代科学技术,提取多种药材有效成分,针对糖尿病病理生理基础，发挥改善胰岛功能和降低血糖的作用，应用安全有效。
参考文献：
1Clinicalpracticere 2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Intensivebloodgulcosecontrolwithsulphoylureasorinsulin 3WeIrG.BonnerWeIrS.Fivestaseofevovingbeta-celldysfunctionduringprogrossiontodiabetes[J].Diabetes,,Dec,53Supp13:S16-21
4史婧丽，吴莹.津力达颗粒对糖尿病大鼠胰岛β细胞的保护作用[J].第二军医大学学报，,33(4)：-.
5高怀林，张建军.津力达颗粒对2型糖尿病胰岛β细胞功能的影响[J].时珍国医国药,,21(5)：-.
6HotamisligilGS,ShargillNS,SpiegelmanBM.Adiposeexpressionoftumornecrosisfactoralpha:directroleinobesitylinkedinsulinresistance[J].Science,,():87-91.
7王春华,姜桂芝,王丽娟.中药治疗胰岛素抵抗分子生物学机制研究现状[J].中医药通报,,4(2):46-48.
8王启章,郭毅,韩利民,等.小檗碱通过ERK、JNK信号传导途径对COX-2的抑制作用[J].第四军医大学学报,,30(24):-.
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