脊髓损伤后的神经再生是数千年来未解的世界医学难题，从上世纪初开始，许多科学家在这个领域迎难而上，勇攀高峰，试图揭开脊髓损伤后神经再生障碍的因素并制定出相应的治疗策略。从本期开始，我们将系统的介绍脊髓损伤后神经再生的科学研究历史，以期温故而知新，为正在进行的研究提供理论基础和指导。

脊髓是中枢神经系统的重要组成部分，脊髓损伤后通常表现为损伤节段以下的躯体失去感觉与自主运动功能。与外周神经损伤不同，脊髓神经元在损伤后很难自发再生进入或跨越损伤区，因此脊髓损伤后神经再生与功能恢复一直是世界医学难题之一。

图1.脊髓损伤的流行病学研究

关于脊髓损伤后再生修复及治疗和记载，最早可以追溯到公元前年。人类史上第一部医学著作，后人根据埃及史上第一位留名的医师印何阗所留下的资料由莎草纸写成的《艾德温?史密斯纸草文稿》（EdwinSmithPapyrus）中曾有记录，认为脊髓损伤是无法治愈的疾病（SpinalCordInjuryisan‘‘ailmentnottobetreated’’）。

图2.《艾德温?史密斯纸草文稿》（EdwinSmithPapyrus）

多年过去了，虽然我们对于脊髓损伤的病理生理进程及相关的功能修复靶点有了越来越丰富和正确的认识，但是，目前对于脊髓损伤后神经再生和功能修复的研究并没有很好的实现临床转化。现在对脊髓损伤患者的治疗主要是为受损脊髓解压、阻止损伤的进一步扩大及恶化以及着重于训练患者如何应对和处理随之而来的长期或是余生将要面对的诸多不便。换句话说，至今脊髓损伤也没有成熟有效的治疗修复方案，临床上能做的仅仅局限在止损和康复两个方面。

事实上，早在年，生物学和医学专家就开始重新审视脊髓损伤修复这一世界医疗难题，并试图揭开脊髓损伤后神经再生障碍的因素及制定相应有针对性的修复策略。例如，现代神经科学研究的先驱，诺贝尔奖得主RamónyCajal在观察到外周神经移植到中枢神经系统后能检测到中枢神经纤维的长入后，提出一个重要观念：中枢神经系统的神经纤维在损伤后，损伤部位可能存在或缺少一些神经纤维再生的相关因素。由此引发大量对中枢神经系统损伤部位微环境解析的研究。然而，尽管在年，年和年多次有人重复评估上述移植实验并验证了再生现象，囿于当时并不先进的分析检测手段，微环境的解析在此后五十多年内并未有长足的进展。

得益于显微外科手术与示踪技术的发展与成熟，真正对损伤环境中影响神经纤维再生因素的分析和研究始于80年代。年，MartinBenfey等在Nature杂志发表文章表示大鼠脑部的神经纤维能在外周神经移植物中长距离生长，然而，脑胶质成分的移植物却明显抑制外周神经纤维的生长。此结果在此暗示中枢神经系统和外周神经系统的成分差异可能是导致二者神经纤维再生能力差别明显的重要归因，这也与五十多年前Cajal的预测十分吻合。Benfey的研究开启了此后二十多年轰轰烈烈的解析影响中枢神经纤维再生微环境的研究浪潮。

图3.MartinBenfey等在Nature杂志发表移植相关文章

在此番科研浪潮中，研究成果集大成者当属瑞士苏黎世大学MartinSchwab教授领导的研究小组。年，该小组通过体外培养发现，神经元的神经纤维总是倾向于再生长入坐骨神经外植体（外周神经系统）之中，而并不趋向于进入视神经外植体（中枢的神经系统）中，同时上述再生的偏好性与神经营养因子的存在与否无关。上述结果依然有力地表明中枢神经系统相较于外周神经系统而言，存在某种苛刻的微环境因素限制了神经纤维的再生。

髓鞘是包裹在神经细胞轴突外的结构，起到绝缘、加快动作电位传到及引导受损轴突再生等左右。在中枢神经系统中，神经纤维的髓鞘为少突胶质细胞，而外周神经系统则不同，其髓鞘是施旺细胞构成。

图4中枢神经系统的髓鞘是由少突胶质细胞构成

Schwab研究组在年到年率先提出中枢神经系统中存在髓鞘相关的轴突生长抑制因子的假说（theexistenceofspecificneuritegrowthinhibitoryfactorsinCNSmyelin），他们的研究也证实正是脊髓白质部位的少突胶质细胞所产生的髓鞘相关蛋白与外周神经系统施旺细胞所产生的髓鞘蛋白的差异造成了中枢神经系统不友好的神经纤维再生微环境。而且，他们还成功的鉴定出了髓鞘相关蛋白中的两个膜蛋白片段NI-35和NI-（分子量分别为35kD和kD）具有抑制神经纤维生长的特性。

Schwab通过免疫NI-得到其单克隆抗体，命名为IN-1，迈出了特异针对髓鞘来源抑制分子进行脊髓损伤修复的第一步。他们早期的结果显示，IN-1的加入能有效促进脊髓损伤后神经纤维的再生，同时IN-1与NT-3（一种神经营养因子）联合使用可以促进受损的皮质脊髓束（一类大脑发出的调控躯干四肢运动的长纤维）的再生。IN-1的研究在上世纪80年代末到90年代末的十多年间精彩非常，让人们看到了脊髓损伤后神经再生和功能修复的曙光和前景，而Schwab团队在此期间也是大放异彩，牛文层出。

图5.Schwab实验室及其在-年代的重要文章摘选

新千年到来之际，基因分离与克隆技术日益发展和成熟后，许多与NI-35和NI-两个抑制蛋白相关基因的分离和鉴定的工作也相继完成。年，包括Schwab实验室在内的三个实验室分别独立克隆到上述抑制蛋白的基因并验证了其对轴突生长的抑制活性，该基因便是大名鼎鼎的Nogo-A。Nogo蛋白对脊髓损伤修复研究领域的意义是重大的，它表明了一种理论预测的成功验证和脊髓损伤修复临床转化的潜力与光明前景。笔者认为近三十年来，随着对神经发育的不断深入理解，研究检测技术的不断飞跃式发展，脊髓损伤修复研究领域也在新认知和新技术的裹挟下波澜壮阔、高潮迭起。其中，毫无疑问，Nogo的发现和对其抑制轴突再生作用的验证可以认为是近当代脊髓损伤修复领域的第一个高潮。

图6.三篇Nature文章报道Nogo-A的克隆与功能

此后，Nogo的研究进入另一个分水岭，Schwab实验室退出了基础研究的主流，致力于将Nogo蛋白的抗体IN-1向脊髓损伤修复临床推广。而在Nogo基础研究领域开始继续异彩发光的是耶鲁大学StephenStrittmatter教授领导的团队（即图5中间那篇nature文章的团队）。Strittmatter团队在-年率先鉴定并分离了Nogo蛋白的重要受体NgR1，并随后依据该受体蛋白设计和制备了Nogo特异的受体拮抗蛋白分子和针对Nogo-66抑制蛋白的短肽拮抗分子NEP1-40.他们制备的Nogo特异拮抗蛋白也能在体外及脊髓损伤条件下有效促进神经纤维的再生。-年，由哈佛医学院何志刚教授团队和BiogenIdec公司ShaMI领导的团队分别又鉴定了Nogo蛋白的另外三个重要受体复合物组分p75（何），Lingo-1和TAJ/TROY。至此，由髓鞘蛋白来源的抑制蛋白Nogo及其抑制轴突生长所需要依赖的受体及信号已经基本研究清楚，虽然Nogo蛋白引领的基础研究已经成为历史，但其在损伤修复临床领域的研究还在起步阶段，需要不断继续。

除了Nogo之外,另外两个典型髓鞘来源的抑制分子MAG(MyelinAssociatedGlycoprotein)和OMgp(OligodendrocyteMyelinGlycoprotein)也分别在年由杭特大学的Filbin团队及哈佛医学院何志刚团队鉴定。其发现和鉴定过程也多有论战和争议（有兴趣的可以查阅相关文献），但目前基本已经达成共识，Nogo，MAG和OMpg作为髓鞘来源的抑制分子，在中枢神经系统损伤后神经纤维的再生过程中具有一定的抑制作用。不仅如此，戴建武实验室在年还首次证明了Nogo蛋白参与并调控神经干细胞向胶质细胞的分化，表明了Nogo作用的多面性。

图7.年戴建武研究团队发现Nogo蛋白具有调控神经前体细胞向星型胶质细胞分化的潜力

但是，这些抑制因子并非微环境中仅有的抑制因素，复杂的抑制微环境毕竟不是区区二三个蛋白所能代表的。后Nogo时代的科研新秀及其新发现、抑制微环境其他成分的发现、成体神经纤维先天不足之对策和内外源相关细胞的利用及其对神经再生与功能修复的影响和贡献等等问题的解析，让我们对脊髓损伤的认识和对脊髓损伤修复的研究不断随着生物学高速发展而有序向前推进，其间妙不可言的探索和发现的故事容下回一一分解。

图8.髓鞘来源的抑制分子及其受体与信号

编辑：李佳音

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