乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(版)

作者及来源

作者：江泽飞陈佳艺牛晓辉孙燕

中华医学杂志,,95(04):-.

一、概述

在晚期乳腺癌患者中，骨转移的发生率为65%～75%，而首发为骨转移者占27%～50%。骨痛、骨损伤等骨相关事件(SREs)是乳腺癌骨转移常见的并发症，严重影响患者生活质量。临床研究时SREs定义为：骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折(椎体骨折、非椎体骨折)、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗后症状(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)及高钙血症。这些都是影响患者自主活动能力和生活质量的主要因素[1,2,3]。

二、骨转移的诊断方法

骨放射性核素扫描(ECT)是最常用的骨转移初筛方法。具有灵敏度高、早期发现异常骨代谢灶、全身成像等优点。但也存在特异性较低、不能提示病变为成骨性或溶骨性病变、不能显示骨破坏程度的缺点。骨ECT检查推荐用于乳腺癌出现骨痛、发生病理骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查，也可用于局部晚期乳腺癌(T3N1M0以上)和复发转移乳腺癌患者的常规检查。

骨X线、CT扫描、磁共振扫描(MRI)是骨转移的主要影像学诊断手段。对于骨ECT扫描异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行X线、CT、MRI检查，以确定是否有骨破坏并了解骨稳定性。

X线平片是骨转移诊断的基本方法，具有直观、诊断特异性高的优点，但也存在灵敏度低的缺点。骨CT扫描是诊断骨转移最重要的影像学方法，对于骨皮质破坏的诊断更灵敏，灵敏度和特异度均高，可以区分溶骨或成骨改变。X线和CT可以用作骨转移治疗的疗效评价。

MRI扫描诊断骨转移灵敏度高，提示病变侵袭范围准确，但特异性低于CT，不过脊柱MRI检查对了解脊髓是否受压及脊柱稳定性，了解骨转移的手术和放疗适应证很重要。但MRI特殊的成像原理使得诊断可能存在假阳性，因此单纯MRI异常不能诊断骨转移。

正电子发射计算机断层显像(PET/CT)可以在临床早期发现骨转移的异常信号，敏感性和特异性都很高，已有临床研究提示18F–脱氧葡萄糖(FDG)–PET具有与骨扫描相似的灵敏度和更高的特异度，对乳腺癌骨转移治疗后病情的跟踪优于骨扫描，但是专家组认为目前PET/CT在骨转移诊断的价值有待进一步研究，临床并不作为常规推荐[4]。

骨活检是诊断乳腺癌骨转移的金标准。针对临床可疑骨转移灶，尤其是那些不含软组织转移或内脏转移的单发骨病灶，应争取进行穿刺活检以明确病理诊断。

骨代谢生化指标可能提示诊断以及用于治疗过程的动态检测，但目前尚不能作为骨转移诊断的方法和临床常规推荐。

总之，乳腺癌骨转移的临床诊断，ECT可以作为初筛检查，X线、CT可以明确有无骨质破坏，MRI有助于了解骨转移对周围组织的影响尤其是脊柱稳定性，PET/CT的价值有待进一步研究，临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时应通过骨活检取得病理诊断。

三、乳腺癌骨转移的临床表现

乳腺癌骨转移多见为多发性溶骨性病变，有些患者在溶骨病变治疗后的修复可以在影像学中表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的影像片(X线或CT)是否有溶骨性改变。

乳腺癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量，但骨转移本身一般不直接威胁患者生命；有效的治疗手段多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长[5]。

四、骨转移的治疗

(一)治疗目标

乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：(1)预防和治疗SREs；(2)缓解疼痛；(3)恢复功能，改善生活质量；(4)控制肿瘤进展，延长生存期。

(二)治疗方案

乳腺癌骨转移已经是一种全身性疾病，可以选择的治疗手段包括：(1)化疗及靶向治疗；(2)双膦酸盐治疗；(3)手术治疗；(4)放射治疗；(5)镇痛和其他支持治疗如内分泌治疗。医生应根据患者的具体病情制定个体化综合治疗方案(图1)。

(三)治疗原则[6]

乳腺癌骨转移作为复发转移疾病应以全身治疗为主，按照分类治疗原则选择化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗。包括双膦酸盐在内的骨改良药物已经成为基本治疗，可以预防和治疗SREs。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。

选择复发转移性乳腺癌的全身治疗方案，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况[雌激素受体/孕激素受体(ER/PR)]、人表皮生长因子受体2(HER–2)结果、年龄、月经状态以及疾病进展速度。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗，而HER–2过表达的患者应考虑含曲妥珠单抗和拉帕替尼等抗HER–2药物的治疗方案。

进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点：(1)原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性。(2)术后无病生存期较长的复发转移患者(如术后2年后出现复发转移)。(3)仅有软组织和骨转移或无明显症状的内脏转移(如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移)。

对于激素反应性乳腺癌，应基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：(1)原发灶和(或)复发转移灶ER和(或)PR阳性；(2)老年患者；(3)术后无病间期较长；(4)既往内分泌治疗曾获益。

(四)内分泌治疗及化疗

1．内分泌治疗：

由于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，因此尽量避免不必要的联合化疗。而晚期乳腺癌患者，如治疗后疾病长期保持稳定则应视为临床获益，因为病情持续稳定6个月以上的患者生存期与临床缓解(CR＋PR)的患者相同。由于内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，以便延长疾病控制时间。

绝经后复发转移性乳腺癌，三苯氧胺(TAM)治疗失败一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂(AI)，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。TAM辅助治疗失败首选AI，而AI辅助治疗失败的患者可以选用氟维司群治疗，非甾体类AI治疗失败可以换甾体类AI，或者甾体类AI联合依维莫司。

绝经前患者可以选化疗，但对于适合内分泌治疗的患者，选择内分泌治疗优先的策略，与选用化疗相比，内分泌治疗的患者一旦获益疾病缓解时间长，患者生活质量更好。绝经前患者在卵巢功能抑制基础上可以采取绝经后患者的策略，首选卵巢功能抑制联合AI。

2．化疗：

乳腺癌骨转移患者，如ER和PR均阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者应考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨。可以选择化疗方案有：蒽环类联合环磷酰胺(AC)、蒽环类联合紫杉类(AT)、卡倍他滨联合多西他赛(XT)、吉西他滨联合紫杉醇(GT)等化疗方案。辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择AC方案。辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者，可选AT方案，如CMF辅助化疗失败的患者。蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：XT和GT方案。紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，可以单药或联合化疗。联合化疗获益的患者可以考虑维持治疗。但单纯骨转移患者尽量不采用联合化疗。

(五)放射治疗

放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。骨转移患者放射治疗的目标是在肿瘤患者的生存时间内，预防或减轻因骨转移病灶带来的症状或功能障碍。骨疼痛是骨转移的常见症状，也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因之一。脊椎、股骨等负重部位骨转移并发病理性骨折的危险性约30%。病理性骨折将显著影响患者的生存质量和生存时间。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用是缓解骨疼痛、减少病理性骨折的风险，和包括双膦酸盐和针对分子分型的抗肿瘤治疗药物联合，可以有效提高治疗有效性。

利用高能射线针对骨转移局部病灶的外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。有效的外照射可以在50%～80%的骨转移患者中达到症状缓解，在接近1/3的患者中达到症状完全缓解，并可维持不等的时限。外照射主要适应证为：有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。外照射常用剂量及分割方法有：40Gy/20F/4w，30Gy/10F/2w，20Gy/4F/2w、23Gy/4F/3w、8Gy/F等。基于大量文献发现上述分割剂量方案带来的症状缓解率相似，所以原则上不推荐超过2周的长疗程作为骨转移的姑息放疗，除非转移部位邻近重要脏器，希望通过相对低的分次剂量以减轻正常组织晚期反应。单次8Gy放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，但症状反复需要再次放疗，放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗，一般适于活动及搬动困难的晚期患者[7]。

立体定向放射治疗等特殊的高度适形放射治疗技术，较传统放射治疗的优势在于：可提供迅速跌落剂量分布，达到更好地保护邻近转移灶的关键器官的作用。所以主要的适应证为脊柱转移，在因症状反复而需要再次治疗的患者更有优势。精确照射技术的应用对体位固定的稳定性，靶区勾画的合理性要求都更高，所以必须在严格质量控制的前提下谨慎实施。

骨转移的手术治疗，尤其是脊柱转移的后凸成形术和椎体成形术可以在短期内迅速增加脊柱稳定性，并不是姑息放疗的禁忌证，但是两者的时间配合目前尚缺乏足够的临床资料来形成共识。

放射性核素治疗俗称内放射，指通过静脉注射高度亲骨的同位素药物从而在骨转移病灶内通过同位素药物的衰变而产生的生物吸收剂量来发挥一定的抗肿瘤作用。核素治疗的一般对于溶骨病灶能发挥一定的缓解作用，最主要适用于骨转移病灶分布过于广泛，从而外照射难以对有症状的部位一一实现的患者，对缓解疼痛有一定疗效，但是核素治疗后骨髓抑制发生率较高，而且恢复周期较长，因此，放射性核素治疗前应充分考虑选择合适的病例和恰当的时机，临床应慎用。

放射治疗虽然是缓解症状性骨转移重要的局部治疗手段，但是通过射线发挥抗肿瘤作用并达到一定的骨修复程度才能显示症状的减轻，因此放射治疗不能替代双膦酸盐治疗。在没有达到明确症状缓解或治疗不能完全控制疼痛的患者，也仍然需要根据三阶梯原则给予止痛药物治疗。

(六)手术治疗

骨转移外科治疗目的是提高患者的生活质量，骨外科技术的进步可最大限度地解决癌症骨转移患者的骨强度下降、病理骨折及肿瘤压迫神经的问题，并可减轻疼痛、恢复肢体功能，从而改善患者生活质量。应对骨转移患者密切随访观察，早期发现骨转移灶，对具有潜在病理骨折的长骨是否需要手术作出恰当的判断，争取在骨折前、截瘫前进行有效的外科治疗，切实提高患者的生活质量。

外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括：单纯内固定术、病灶清除加内固定术、病灶切除加人工关节置换术、脊髓受压后的减压及脊柱稳定性的重建术。固定术治疗可考虑选择性用于治疗病理性骨折或因脊髓受压而减压后，预期生存时间3个月的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存时间3个月的乳腺癌骨转移患者。专家组建议及时请骨科医生参与决定手术时机[8]。

制定外科治疗方案考虑的因素：放化疗和激素治疗敏感程度预测、起效时间；肿瘤类型及分期化疗；病理骨折风险、脊髓受压或受压风险；脊柱不稳定、顽固性疼痛；预计病人可以存活3个月以上；全身状况能耐受手术及麻醉(Karnofsky或Burchenal评分)；局部有良好的手术条件(软组织及骨)；孤立的骨转移病灶/有无内脏转移；转移灶及出现转移灶时间；术前更好的生活质量。

(七)止痛药物治疗

止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症三阶梯止痛指导原则：首选口服及无创给药途径；按阶梯给药；按时给药；个体化给药；注意具体细节[9]。

止痛药物包括非甾体类抗炎止痛药、阿片类止痛药、辅助用药。

常用非甾体类抗炎药包括：乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。

常用阿片类止痛药包括：吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。

辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂、糖皮质激素类等。

非甾体类抗炎药是骨转移疼痛药物止痛治疗的基础用药，当止痛效果不佳或出现中重度疼痛时，推荐联用阿片类止痛药。选择阿片缓释剂按时用药，有利于持续缓解骨疼痛。然而，骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时，大约63%的骨转移患者伴有突发性(爆发性)疼痛。对频繁发作的突发性疼痛的患者，可以通过增加止痛药的按时用药剂量来缓解。对少数患者则无法通过增加止痛药按时用药剂量控制疼痛，甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药的剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药，单次用药剂量一般为日用剂量的5%～10%。对于难治的突发性疼痛患者，可考虑使用患者自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时，应根据病情选择辅助用药。例如出现灼痛、坠胀痛等表现时，可选择合用阿米替林、去甲替林或多虑平等三环类抗抑郁剂；出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时，可选择联用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥剂。止痛药可与双膦酸盐类、放疗等方法综合治疗。

五、乳腺癌骨改良药物临床应用专家共识

(一)双膦酸盐的共性和个性

1．作用原理：

双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，还可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质[10]。

2．适应证：

(1)高钙血症；(2)骨痛；(3)治疗和预防SREs。

SREs对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，它包括病理性骨折、脊髓压迫、为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗、骨骼手术、改变抗癌方案以治疗骨痛、恶性肿瘤所致高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用骨改良药物的主要目的是治疗和预防SREs，减少抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)，提高骨密度(BMD)。

临床研究证实双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌的骨转移。正如英国国家临床推荐治疗方案研究所(NICE)的建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症。而随后的临床研究证明，双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生SREs。所以乳腺癌骨转移，如果预期的生存期≥3个月，且肌酐低于3.0mg/dl，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。

3．临床用药及使用方法：

双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同[11]。

第一代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表，这些药物在30年前进入临床使用。用量和用法：氯膦酸二钠目前有静脉、口服2种制剂可供选择，双膦酸盐口服制剂方便在家用药，也方便和口服化疗药物和内分泌药物联合使用。临床上也可以先采用静脉滴注氯膦酸二钠mg/d，连用3d，而后口服氯膦酸二钠mg/d，共3～4周作为1个周期的用法。氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。氯膦酸二钠胶囊应整粒吞服。任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其他二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。

第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的体外活性作用要强于第一代药物。用量和用法：帕米膦酸盐静脉滴注，每次60～90mg，输注时间不短于2h，每3～4周用药1次。

第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦酸，作用强度和疗效比第二代进一步提高。用量和用法：唑来膦酸盐4mg，静脉滴注15min，每3～4周注射1次。伊班膦酸盐6mg，静脉滴注15min，每3～4周注射1次。(1)伊班膦酸治疗转移性骨病：常规剂量为6mg，每3～4周静注1次，每次静注不短于15min。(2)伊班膦酸负荷剂量(loadingdose)：伊班膦酸负荷剂量可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者，使用方法：6mg/d，连续3d静注，以后每3～4周常规使用6mg/次。伊班膦酸目前在国外有静脉、口服2种制剂可供选择，静脉滴注6mg伊班膦酸和口服50mg伊班膦酸疗效相当，而口服制剂可方便在家用药，也方便和口服化疗药物和内分泌药物联合使用。

(二)骨改良药物的使用适应证和用药时机(表1)

单个随机临床研究提示，乳腺癌骨转移需接受双膦酸盐治疗者也可考虑地诺单抗(denosumab，地诺塞麦)mg，每4周给药1次，皮下注射治疗。由于皮下注射方便，且治疗期间无需常规监测肾功能，地诺单抗为骨转移患者提供了一种新的治疗选择。目前中国大陆上市临床研究正在进行。

每种骨改良药物均不可与其他种类骨改良药物联合使用。

(三)骨改良药物的使用方法及注意事项

1．在使用双膦酸盐前，应该检测患者血清电解质水平，重点







































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