急性白血病

造血组织中某一血细胞系统过度增生、进入血液并浸润到各组织和器官，从而引起临床症状，我国小儿恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。90%以上为急性白血病；慢性仅占3-5%.

病因未明，可能与病毒感染、物理化学因素、遗传有关。

发病机制：未完全明了，可能与原癌基因转化为癌基因；抑癌基因畸变；细胞凋亡受抑。

分类和分型：

根据增生白细胞类型不同，分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性非淋巴细胞白血病（急非淋ANLL）两大类。目前常采用形态学M/免疫学I/细胞遗传学C/及分子生物学M即MICM综合分型更有利于指导治疗和提示预后。

急性淋巴细胞白血病

M形态学分型（FAB）分L1L2L3型；

I免疫学分型：T系急性淋巴细胞白血病T-ALL和B系淋巴细胞白血病B-ALL（分早期前B细胞性、普通B细胞型、前B细胞型、成熟B细胞型）

C细胞遗传学改变：染色体数目异常，核型异常如12/21号染色体异位如t（12,21）t（9,22）t（4,11）。

M分子生物学分类：AL特异性基因Ig重链（IgH）基因重排；T淋巴细胞受体基因片段重排（TCR）；AL表达的相关融合基因等。

临床分型

与儿童ALL确切相关危险因素：

1.年龄＜12月（高危）或＞10岁的年长儿（中危）；

2.外周血≥50x/L（中危）；

3.诊断时已发生中枢神经系统白血病（CNSL）或睾丸白血病（TL）（中危）；

4.免疫表型为T细胞白血病（中危）；

5.不利的细胞遗传学特征：染色体数＜45的低二倍体（中危）、t（4，11）/MLL-AF4融合基因和其他MLL基因重排（高危）；或t（9,22）/BCR-ABL融合基因异常（高危）；

6.早期治疗反应不佳：泼尼松诱导实验60mg/m.dX7d，第八天外周血幼稚淋巴细胞≥1x/L为泼尼松效应不良者（PPR），和或标准方案联合化疗第19天骨髓幼稚细胞＞5%者；（高危）

7.初治诱导失败（标准诱导方案联合化疗6周未获得完全缓解）（高危）

临床危险度分三级

低危ALL（AR-ALL）不具备上述任何一项危险因素；

中危ALL（MR-ALL）具备以下任何一项或多项者：年龄≥10；诊断外周血≥50x/L；已发生CNS和或TL；免疫表型为T细胞；染色体数目＜45的低二倍体或t（4，11）/MLL-AF4融合基因和其他MLL基因重排（高危）；或t（9,22）/BCR-ABL融合基因异常（高危）以外的其他异常染色体核型；

高危ALL（AR-ALL）：具备以下任何一项或几项者年龄＜12月（高危）；诊断时外周血≥x/L；染色体核型t（4，11）/MLL-AF4融合基因和其他MLL基因重排（高危）；或t（9,22）/BCR-ABL融合基因异常（高危）；早期治疗反应不佳；初治诱导失败。

急性非淋巴细胞白血病

M形态学FAB分型：

M1原始细胞白血病未分化型

M2原始细胞白血病部分分化型

M3颗粒增多的早幼粒细胞白血病（预后好）

M4粒-单核细胞白血病

M5单核细胞白血病

M6红细胞白血病

M7急性巨核细胞白血病

I免疫学分型：M1-5型可有CD13/14/15/33、MPO（抗髓过氧化物酶）等标志物中的1项或多项阳性；M6可见血型糖蛋白A阳性，M7可见血小板膜抗原IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）阳性或CD41/CD68阳性。

C细胞遗传学改变：常见核型异常t（9,22）t（8,21）t（15,17）；

M分子生物学分型：常见融合基因如BCR-ABL（M1）/ANLL1-ETO（M1M2）/PML-RARa（M3）/CBF-MYH11（M4）/HRX（MLL,ALL-1）（M4M5）等。

特殊类型的白血病：多毛细胞白血病、浆细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病等，儿科罕见。

临床表现：

1.起病急，少数缓慢，早期面白精神不振乏力食欲低下鼻出血或牙龈出血等，少数发热骨痛为首发症状。

2.发热：多数起病发热，热型不定，不伴寒战；

3.出血：皮肤黏膜出血，表现为紫癜、瘀斑、鼻出血、牙龈出血消化道出血尿血，偶有颅出血为死亡重要原因之一；

4.白血病细胞浸润引起症状：肝脾淋巴肿大，骨痛关节及胸骨压痛；X线可见骨质疏松、溶解骨骺密度减低横带和骨膜新骨形成；中枢神经浸润（CNSL）头疼呕吐嗜睡视盘水肿脑膜刺激征脑神经麻痹截瘫惊厥昏迷，脑脊液清或微浊；细胞数＞10x/L,蛋白＞0.45g/L；沉渣涂片可发现白血病细胞；睾丸浸润（TL）肿大触痛，阴囊皮肤可呈红黑色；其他器官浸润如皮肤、心脏、消化系统、肾脏、齿龈、口腔黏膜等。

实验室检查：

1.血象：正细胞色素贫血网织红细胞大多低，少数正常，白细胞增高占50%，其余正常或减少，白细胞分类原始细胞和幼稚细胞极度增生，血小板减少。

2.骨髓：原始及幼稚细胞极度增生，幼红细胞和巨核细胞减少，但少数患儿表现骨髓增生低下。

3.组织化学染色：协助鉴别细胞类型。

诊断和鉴别诊断：

典型病史临床表现结合血象、骨髓象改变即可诊断。

鉴别诊断：再生障碍性贫血；传染性单核细胞增多症；类白血病反应；风湿性关节炎。

治疗原则：

支持治疗：防治感染、输血和成分输血、集落刺激因子、高尿酸血症防治、加强营养休息

化学药物治疗：

1.诱导治疗：是能否长期无病生存的关键，柔红霉素（DNR）和左旋门冬酰胺酶（L-ASP）是提高ALL完全缓解和长期生存的重要药物，大多诱导缓解方案均包含，如VDLP等。

柔红霉素或米托蒽醌（NVT）和阿糖胞苷（Ara-c）对治疗急性非淋巴细胞白血病（ANLL）常选用DA/NAE等方案；M3常选用全反式维A酸（ATAR）或三氧化二砷（AS2O3）进行诱导分化。

2.巩固治疗：强力的巩固治疗是在缓解状态下最大限度的杀灭微小残留白血病细胞有力的措施，有效防止复发。ALL首选环磷酰胺（C）Ara-c（A）及6-琉基嘌呤（M）即CAM联合方案；ANLL常选用原诱导有效方案1-2疗程。

3.预防髓外白血病：三联鞘内注射法（IT）甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松根据不同年龄剂量注射。

年龄

MTX

Ara-c

Dex

12月＜

5mg

12mg

2mg

12-23月

7.5mg

15mg

2mg

24-35月

10mg

25mg

5mg

＞36月

12.5mg

35mg

5mg

大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸钙（HDMTX-CF）多用于急淋10-14天1疗程，MTX2-5g/M2;剂量根据分型而定，其中1/6量（＜mg）作为突击量在30min内快速滴入，余量23.5h均匀滴入，突击量滴入0.5-2h内三联鞘内注射一次，开始滴注MTX36h后开始CF解救，每次15mg/m2，首剂静注以后每6h口服或肌肉注射共6-8次；HDMTX前、后三天口服碳酸氢钠1g每日3次治疗当天给予5%碳酸氢钠3-5ml/kg静滴使尿pH＞7,用HDMTX当天及后3天需水化治疗每日液体总量ml/m2,在用HDMTX同时每天口服6-MP25mg/m2

颅脑放射治疗：适用于＞3岁的高危ALL诊断白血＞x/L或有t（9,22）t（4,11）核异常或有CNS或因种种原因不宜HDMTX-CF治疗者，通常完全缓解后6个月进行总放射量18Gy，分15次于3周内完成或总剂量为12Gy分10次完成2周内完成。

维持治疗和强化治疗：

为了巩固和达到长期缓解或治愈的目的，需在上述疗程后进行维持和加强治疗：对ALL一般主张6-MP或6-TG+MTX维持治疗，维持治疗必须定期用原诱导方案或其他化疗方案强化，总疗程2.5-3.5年；ANLL常选用几个有效方案序贯治疗，总疗程3年。

造血干细胞移植：

不仅可提高患儿长期生存率，还可以根治白血病，多用于急性非淋巴细胞白血病和部分高危急性淋巴细胞白血病患儿，一般第一次化疗完全缓解后进行，其5年无病生存率50-70%；标危型急性白血病一般不采用。

小儿恶性淋巴瘤

一组原发于淋巴瘤或其他淋巴组织的恶性肿瘤，好发5-12岁，占儿童时期肿瘤发病第三位病因未明，认为与病毒感染（EB）机体免疫功能缺陷及遗传有关；分两大类：霍奇金病（HD）占40%；非霍奇金（NHL）占60%。

霍奇金

1.全身症状：发热、盗汗、食欲缺乏体重减轻；

2.原发病灶表现：淋巴无痛性肿大60-90%原发于颈部，柔软活动无痛不黏连，后期粘连成大块状，临近组织无炎症表现；

3.局部压迫：压迫颈部交感神经引起Horner征，压迫喉返神经引起声音嘶哑，纵膈淋巴结肿大引起呼吸表现；肝脏、腹膜后压迫引起黄疸、腹痛、肠梗阻等。

4.结外器官肿瘤转移症状：1/4病例诊断时已有结外转移，可见肝脾肾肺骨髓脑脊髓皮肤等浸润症状。

5.临床分期

I期：单个淋巴结区（I）或单个淋巴结外器官受累（IE）

II期：横隔同侧二组或多组淋巴结受累（II）或局部器官受累加横隔同侧一组或多组淋巴结受累（IIE）

III期：横隔两侧受累（III）或伴有局限性结外器官受累（IIIE）或伴脾受累（IIIs）

IV期：单个或多个结外器官广泛受累，伴或不伴淋巴结肿大。

非霍奇金淋巴瘤

1、全身症状：发热、乏力、苍白食欲不振消瘦，病情进展快。

2、原发灶表现：1/3-1/2原发腹腔淋巴组织，可有腹痛包块进行性增大，1/3原发纵膈，出现胸腔积液，上腔静脉阻塞综合征；压迫气管和心脏；20-30%病例以外周淋巴结无痛性肿大起病；小儿易患有咽淋巴环（扁桃体、鼻咽部、软腭、舌根部）型病灶；少数原发结外器官如胃肠道、皮肤、肝脾、心、肾、神经系统等；

3、肿瘤转移表现：易向远处淋巴结或结外器官（骨髓、中枢神经系统、肝脾）转移，30-40%患儿转为淋巴肉瘤白血病。

4、伯基特淋巴瘤特点：为未分化型淋巴瘤，易侵犯面部、颌骨，表现牙龈肿痛、脱牙、鼻塞、眼球突出等，很少侵犯肝脾或外周淋巴结。

5、临床分期：

I期：单个淋巴结（或结外肿瘤）而无纵膈或腹部受累；

II期：横隔同侧2个或2个以上淋巴结受累，原发于回盲部肿瘤属II期；

III期：肿瘤累及横隔两侧；所有原发胸内肿瘤；所有广泛性腹内肿瘤；所有硬膜外或椎旁肿瘤；

IV期：任何上述症状伴神经系统和或骨髓受累。

诊断和鉴别诊断：

1.对于原因未明的颈部及其他部位持续性淋巴结无痛性肿大应考虑本病；

2.确诊依据靠病理检查：霍奇金病较大淋巴活检发现镜影细胞（R-S细胞）；找到相应的肿瘤细胞可确诊为非霍奇金淋巴瘤；免疫组织化学染色有助诊断。

3.根据组织细胞形态学改变进一步做病理分型：

霍奇金：分淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞削减型

非霍奇金淋巴瘤：淋巴母细胞型（多为T细胞，少为B）、小无裂细胞（Burkitt）均为B细胞型；大细胞型是一组异型NHL（80%为B细胞型10%T，10%组织细胞型）

4.血象、骨髓象、瘤细胞免疫学检测、染色体检测、影像学检查。

与其他恶性肿瘤淋巴结转移、组织坏死性淋巴结炎、淋巴结结核相互鉴别。

治疗原则：

霍奇金：I期可手术后化疗或直接局部放疗

II期：纵膈与主动脉旁淋巴结病变放疗，其他部位或类型局部放疗+化疗

III期：化疗为主，加用放疗；

IV期：化疗为主，对巨大瘤加用放疗。

化疗方案MOPP或ABVD或两方案交替使用。

非霍奇金淋巴瘤：

I-II期非B细胞性NHL

1.诱导期化疗：CHOP；

2.巩固期治疗：CHOP再用一疗程；但ADM只用一次，d1；CTX和VCR于d1用Pred口服5天；

3.维持治疗：6-MP50mg/m2，pox24周；MTX每次25mg/m2，PO或IM每周1次，每6周鞘内注射一次。

III-IV期非B细胞NHL基本按高危急淋方案

B细胞性NHL以COMP方案为主；

放疗：较小范围

手术起诊断作用，压迫症状明显可先化疗缩小后手术

造血干细胞移植