导读

在神经系统疾病的治疗中，激素的地位是举足轻重的，其作用毋庸置疑。但大千世界，万事万物都有其两面性。对于某些病种而言，使用激素后可能会加重症状。因此，作为神经科医生，我们需要了解王牌药的阴暗面，尽可能的避免激素治疗造成的不良反应。

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病

虽然激素是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy，CIDP）的一线治疗药物，但部分CIDP变异型患者（如运动型CIDP，Lewis-Sumner综合征）却存在激素使用后症状加重的情况。

PREDICT研究比较了地塞米松和泼尼松在CIDP治疗中的作用，发现约1/4的患者有加重（用药8周内）。最近，有研究比较了IVIG和甲强龙在治疗CIDP时的疗效，结果显示用激素的患者中存在病情加重。其中，PREDICT研究提示，大部分使用激素后病情加重的患者存在运动神经的局灶性脱髓鞘，伴传导阻滞及感觉神经异常。提示上述电生理异常可能是激素相关加重的危险因素（但尚未被证实）。因此，欧洲神经病学协会联盟/周围神经协会（EFNS/PNS）指南建议：对于纯运动型CIDP，推荐使用IVIG作为首选治疗，若用激素治疗则应当在严密监测下使用。

激素会激活钠钾泵，使得轴索出现超极化。其中，运动轴索对膜电位超极化的耐受性更差，因此对传导速度的减低更敏感。此外，在运动神经元中激素也会导致静息膜电位的超极化。有趣的是，也有个别关于纯感觉型CIDP患者应用激素后加重的病例报道。作者猜测激素可能会改变淋巴细胞亚群，使机体产生更多的B细胞，从而产生更多的自身抗体。该现象仍待更多研究进一步证实。

吉兰-巴雷综合征

单独口服激素或静脉注射甲强龙（mg/d，连用5日）在吉兰-巴雷综合征（GuillainBarre’syndrome，GBS）的治疗中无明显效果。甚至有报道称可能加重病情。

部分高质量的研究提示IVIG联用静脉使用激素并不比单用IVIG有效，但可带来短期的症状改善。然而，近期的Meta研究提示激素并不能加速GBS的康复，也不能改善长期预后。此外，个别研究提示口服激素将延迟GBS患者的恢复。

激素在免疫性周围神经病如GBS中的作用一直不太明确。可能的机制包括激素对抗神经节苷脂抗体的毒性和补体的激活，以及微弱的巨噬细胞抑制作用。此外，激素对失神经支配的肌肉甚至有一定危害作用。

多灶性运动神经病

多灶性运动神经病（multifocalmotorneuropathy，MMN）是一类免疫介导、缓慢进展，表现为不对称性肢体无力的疾病，不伴有感觉异常。MMN的电生理标志是运动神经的传导阻滞。这种具有高度选择性的损伤可能与运动神经的特异性抗原或运动神经更易受传导阻滞影响有关。

静脉免疫球蛋白（IVIG）对MMN有很好的治疗作用。已有很多证据提示激素可导致MMN的早期加重。有学者认为伴局灶性脱髓鞘或传导阻滞的运动轴索更易受激素影响，这可能与激素加重CIDP某些亚型的机制类似。

重症肌无力

口服激素是重症肌无力（myastheniagravis，MG）的一线治疗方案。但是，激素导致的“反常性”症状加重也是MG的常见现象，可见于约25%-80%的MG患者，其中约10%病情特别严重，甚至需要机械通气或留置胃管。

既往研究在预测激素相关MG病情加重时并未得到统一的危险因素，这可能与方法学不同有关。先前有报道约42%的MG患者可存在激素相关的症状加重，其中年龄大、明显的延髓症状、重症肌无力严重程度的量表（MGSS）评分低都是独立的危险因素。而与高剂量激素，胸腺瘤，乙酰胆碱抗体高滴度并无相关性。此外，也有学者认为症状加重代表了MG的症状波动。

该现象的机制并不明确，相关文献也多发表于70-80年代。MG的动物试验提示，激素可能会抑制神经肌肉接头的功能，从而导致症状加重。这部分药物也会在慢通道和快通道骨骼肌肌纤维中产生抗烟碱作用。有趣的是，近期的药理学研究提示甲强龙会在高频率神经活动中增加乙酰胆碱的释放，从而加强神经肌肉接头活动。这些临床前研究提示激素对MG的作用与神经活动的频率有关。

胶质母细胞瘤

除了对原发性中枢神经系统淋巴瘤有直接毒性作用，激素可改善大部分脑肿瘤的神经系统症状，其主要与减轻肿瘤所致脑水肿有关。

有研究发现，在放疗同时应用激素治疗是胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）生存时间短的独立危险因素。而另一项研究指出，用地塞米松治疗GBM和预后不佳相关。

在GBM的动物实验中，发现地塞米松可下调细胞周期相关的基因，从而可导致其在影像学上的不敏感性。但是，并不能完全排除激素的直接毒性作用，包括类固醇肌病，免疫防御作用减弱，血糖控制欠佳，肾上腺功能异常，肠穿孔等。

硬脊膜动静脉瘘

硬脊膜动静脉瘘（spinalduralarteriovenousfistula，SDAWF）会导致静脉高压、静脉曲张，且在某些病例中会导致永久性脊髓损伤。至今有关激素所致的SDAVF加重已有7例报道。激素可能引起一过性的容量高负荷，尤其是静脉输液时。这可能会加重静脉高压，进一步加重SDAVF，从而使得脊髓水肿更严重，并最终导致脊髓梗死。因此，在逐渐进展的隐匿性脊髓病患者中，若应用激素后出现截瘫，则需仔细寻找是否有SDAVF的相关证据。

中心性浆液性脉络膜视网膜变性

中心性浆液性脉络膜视网膜变性（centralserouschorioretinopathy，CSCR）是中年男性视力下降的主要原因。严格意义上这并不属于中枢神经系统疾病，但该疾病易与特发性脱髓鞘性视神经炎混淆从而导致激素的误用。CSCR的特征为视网膜感觉层的浆液性脱离，多与视网膜血脑屏障的破坏和视网膜色素上皮变性有关。当累及视盘时，患者便会出现症状。激素则会加重这一病理过程。若本病被误诊为脱髓鞘性视神经炎，将会导致激素的不当使用。

类固醇肌病

医源性类固醇肌病（steroidmyopathy，SM）是最为常见的内分泌相关肌病。库欣病及异位肾上腺促皮质激素的分泌也会对骨骼肌产生类似作用。很多病理过程（脓毒症，恶病质，饥饿，代谢性酸中毒及胰岛素缺乏等）都可表现为肌肉萎缩，且均与体内糖皮质激素含量的增加有关。激素类药物单独使用并不会导致失用性萎缩，但却可加重失用对骨骼肌的损害作用。

慢性类固醇肌病多逐渐起病，表现为对称性和无痛性肌无力，主要累及臀部，较少累及肩部和近端肢体。血浆肌酸激酶值多正常，肌电图则表现为非特异性的肌源性损害或无明显异常。

危重症肌病

危重症多发性周围神经病（criticalillnesspolyneuropathy，CIP）和危重症肌病（criticalillnessmyopathy，CIM）是危重病的严重并发症。其中全身炎症反应综合征，脓毒症和多器官衰竭是重要的危险因素。而激素可能会影响ICU患者的神经肌肉接头功能。

早期的研究报道了几例大剂量激素和神经肌肉接头阻滞剂合用导致CIM的病例。这些患者中最常见的异常是超声上肌球蛋白粗纤维的选择性丢失。尽管三个证据较弱的研究认为激素是CIP/CIM的独立危险因素，一项前瞻性研究发现所有ICU患者中并未发现此联系。但是那三项研究并未纠正高血糖这个危险因素。以上结论提示，ICU患者中药物和神经肌肉接头并发症之间的关系十分复杂，且与多方面因素相关，如年龄、剂量、用药时机及血糖。也有研究认为激素对神经肌肉接头的作用具有时间相关性，短期有保护作用，而长期则有害。

神经损伤导致的功能性失神经可以解释CIP及CIM的相关联系。动物实验中，使用激素前的失神经状态会加重类固醇肌病。这提示ICU患者中，轴索损伤或神经肌肉接头阻滞剂导致的化学性失神经会使肌肉更易受激素影响。动物实验表明用激素治疗失神经的肌肉组织会加重肌肉纤维的坏死。另外，CIM还与肌膜功能的异常相关。有假说认为脓毒症会导致肌肉或者轴索的电活动兴奋性降低。静息状态的钠通道失活及离子通道的膜电位依赖性可能也与之相关。

硬脊膜外脂肪增多症

硬脊膜外脂肪增多症（spinalepidurallipomatosis，SEL）被定义为硬脊膜外脂肪组织的病理性增殖。异常的脂肪堆积会压迫脊髓，从而导致脊髓病。SEL可为原发或继发。其中，过量的激素使用（医源性或库欣综合征）是最常见的原因。SEL也是长期激素治疗的并发症，但很少急性或亚急性发生。约25%的SEL仅与肥胖相关。也有假说认为肥胖患者更易罹患激素相关的SEL。

可逆性血管收缩综合征

可逆性血管收缩综合征（reversiblecerebralvasoconstrictionsyndrome，RCVS）主要表现为反复的严重头痛，伴或不伴局灶性神经功能缺失症状，脑血管造影可见广泛的节段性可逆性收缩。目前认为钙离子拮抗剂如尼莫地平、维拉帕米等可改善头痛。但激素的使用则是预后不佳的独立危险因素。

因RCVS与原发性中枢神经系统血管炎较难鉴别，为避免后者漏诊，先前临床工作中常在钙离子拮抗剂的基础上合用短期的激素来治疗RCVS。但最近一项单中心研究显示，激素的使用确是RCVS临床、影像及血管造影加重的独立危险因素。目前认为，对于怀疑RCVS的患者应尽可能避免激素的使用，防止进一步加重病情。

这一现象的机制尚不清楚。推测与血管收缩因子（如去甲肾上腺素，血管紧张素II，内皮素）的作用增强有关，也可能由于激素对血管平滑肌细胞的直接作用所致。

表激素可能加重的神经系统疾病汇总

疾病

可能的机制

临床试验

病例报道

动物实验

CIDP

钠钾泵激活所致的轴索超极化

+

-

+

GBS

巨噬细胞功能抑制

抗神经节苷脂抗体的负性作用

+

-

+

MMN

与CIDP相似

+

+

-

MG

突触后抑制

乙酰胆碱释放

+

+

+

GBM

细胞周期相关基因

降低影像学检查敏感性

+

-

+

SDAVF

静脉高压、脊髓水肿及梗死导致的高容量

-

+

-

CSCR

视网膜水肿和脉络膜血管扩张

-

+

+

SM

抗同化作用

蛋白降解的活化

+

+

+

CIM

肌纤维膜失活

失神经肌纤维的坏死

+

+

+

SEL

脊髓压迫

-

+

-

RCVS

血管收缩因子作用增强

+

-

-

CIDP：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；GBS：吉兰-巴雷综合征；MMN：多灶性运动神经病；MG：重症肌无力；GBM：胶质母细胞瘤；SDAVF：硬脊膜动静脉瘘；CSCR：中心性浆液性脉络膜视网膜变性；SM：类固醇肌病；CIM：危重症肌病；SEL：硬脊膜外脂肪增多症；RCVS：可逆性脑血管收缩综合征

相关链接

神经综述：类固醇肌病的研究现状

危重症肌病的研究进展

述评：可逆性脑血管收缩综合征需慎用激素

zy摘译，zyx审校

[参考文献]

1.ParissisD,SyntilaSA,IoannidisP.Corticosteroidsinneurologicaldisorders:Thedarkside.JClinNeurosci.Oct;44:1-5.

2.SinghalAB,TopcuogluMA.Glucocorticoid-associatedworseninginreversiblecerebralvasoconstrictionsyndrome.Neurology.Jan17;88(3):-.

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