脂质沉积性肌病（lipidstoragemyopathy，LSM）是线粒体脂肪酸转运和β氧化缺陷导致脂质在肌纤维内沉积而引起的一组代谢性肌病，临床主要表现为进行性加重的肌无力及运动不耐受。他汀相关性肌病（statin-associatedmyopathy）一般指任何与服用他汀类药物相关的肌肉症状。我们报道了1例以“双下肢近端肌无力”为首发表现的患者，并首次探讨了他汀相关性肌病与LSM之间的关系，供临床参考。

临床资料

患者女性，61岁，主因“双下肢无力4年，加重伴呼吸困难2个月”于年9月2日就诊于我院急诊。患者最早于年无明显诱因出现双下肢无力，走远路后全身酸困，腰腹部不适，不伴四肢麻木、肌痛，不影响日常生活，休息后可部分缓解；上述症状呈缓慢进行性加重，逐渐不能干农活；年2月出现双上肢麻木，麻木症状逐渐累及下肢并出现足底踩棉花感；年5月足底踩棉花感加重，需拄拐行走，就诊于外院，考虑脑血管病，给予改善循环、他汀治疗，症状未缓解；出院后规律口服辛伐他汀40mg，2次/d；年7月患者双下肢无力明显加重，不能下床，并逐渐累及双上肢，并出现吞咽、咀嚼、呼吸困难；9月2日出现排尿费力，急诊留置尿管。患者诊断高血压病半年余，最高达/mmHg（1mmHg＝0.kPa），规律口服硝苯地平缓释片控制，平时喜素食。家族中无近亲结婚史，其大弟与患者有相同临床症状，已去世；二弟无异常；三弟有肌肉萎缩。入院体检：患者言语缓慢，音调低；软腭上抬欠充分；咀嚼力弱，双上肢近端肌力IV-级，远端肌力V-级，双下肢近端肌力II级，远端肌力IV级，双下肢近端肌肉萎缩；双上肢腱反射（+），双下肢腱反射（-）；双侧面部浅感觉对称存在，四肢末梢浅感觉减退，双下肢关节位置觉、音叉振动觉消失，留置导尿；余神经系统体检未见明显异常。

入院后完善相关检查：血常规、凝血功能、甲状腺功能、肾功能、血糖均未见明显异常；肌酶和肝酶（肌酸肌酶、肌酸激酶-MB、肌红蛋白、乳酸脱氢酶、血清丙氨酸氨基转移酶、血清天冬氨酸氨基转移酶）水平均明显升高（表1）；血清总胆固醇5.99mmol/L，血清甘油三酯2.21mmol/L；血钾6.3mmol/L；血氨75μmol/L；血气分析：pH＝7.43，动脉血氧分压66mmHg，动脉血二氧化碳分压37.7mmHg；叶酸7.77μmmol/L，维生素B.1pmmol/L；血清同型半胱氨酸50.6μmmol/L；尿酸μmol/L；尿常规潜血（+-）。心脏彩超：左心舒张功能不全；腹部CT：肝右叶囊肿；肌电图：肌源性损害，重复神经电刺激大致正常；诱发电位：双下肢体感诱发电位（SEP）中枢性损害，双上肢SEP大致正常。肌肉活体组织检查（图1）：HE染色可见肌纤维大小中度不等，两型肌纤维膜下及胞质内可见大、小空泡出现，散在I型肌纤维内及肌膜下可见裂隙形成；肌纤维大量变性、坏死、溶解，可见空穴化，可见炎性细胞浸润及再生肌纤维；改良格莫瑞染色未见不整红边纤维及镶边空泡；琥珀酸脱氢酶染色可见酶活性减低；油红O染色可见肌纤维内脂质颗粒重度增多，I型、II型肌纤维均受累，但以I型为著；考虑LSM不能除外。尿有机酸及血脂酰肉碱生化分析未见异常；基因检测：患者与其三弟存在ETFDH基因c.C＞G、c.G＞A的复合杂合突变（图2，3），其子c.C为杂合子，c.G未见异常（图4）。诊断为：LSM晚发型多脂酰辅酶A脱氢酶缺乏（晚发型MADD），脊髓亚急性联合变性。入院后立即停用辛伐他汀，大量补液，并给予口服维生素Bmg，3次/d治疗，辅以甲钴胺注射液、磷酸肌酸钠、糖皮质激素等治疗，患者出院时咽喉肌无力明显好转，双上肢Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，双下肢深感觉差但较入院好转。出院后继续口服核黄素治疗，3个月后随访，患者肌力几乎完全恢复，双下肢深感觉明显好转。

讨论

他汀类药物（statins）是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可以通过阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，降低血清胆固醇水平。由于其在心脑血管疾病的二级预防作用中所起的重要作用，在临床上被广泛应用。但他汀类药物可导致多种与肌肉相关的症状，甚至引起严重的横纹肌溶解症并危及生命。因此，他汀相关性肌病已受到临床上的广泛重视。对于他汀相关性肌病的定义目前仍未获得统一，年美国心脏病学会/美国心脏学会/美国心、肺、血研究所关于他汀使用的安全性和肌毒性指南中，将他汀的肌毒性总结为4个阶段：（1）他汀性肌病（statinmyopathy）：指任何与此类药物有关的肌肉症状；（2）肌痛（myalgia）：不伴血清肌酸激酶升高的肌肉症状；（3）肌炎（myositis）：伴有血清肌酸激酶升高的肌肉症状；（4）横纹肌溶解（rhabdomyolysis）：血清肌酸激酶升高至正常值的10倍以上，并伴肌酐升高（常表现为棕色尿和肌红蛋白尿）。

目前关于他汀相关性肌病的机制尚不明确，被普遍接受的假设主要有两种：第一，他汀类药物可能通过干扰肌细胞膜上胆固醇从而降低骨骼肌细胞膜的稳定性，从而导致了他汀的肌毒性；第二，他汀的肌毒性可能与辅酶Q10水平低下有关，这可能与线粒体功能障碍有关。

我国LSM中最常见的类型是晚发型MADD，对核黄素反应良好。该病起病隐匿，呈持续性或波动性肌无力，肌无力症状可自发缓解，部分患者在病情加重期间可有横纹肌溶解。该患者的临床首发症状表现为进行性加重的肌无力，近端较远端重，下肢较上肢重，考虑肌病可能性不能除外，行肌肉活体组织检查油红O染色可见大量脂滴，基因检测患者ETFDH基因存在c.C＞G、c.G＞A的复合杂合突变，证实患者脂质沉积性疾病的诊断。该突变为LSM最常见的突变类型，与MADD相关。该病为常染色体隐性遗传病。该患者与其三弟均为ETFDH基因的复合杂合突变，其子为单一的杂合突变；患者与其弟为复合杂合突变，均已发病（其弟有肌肉萎缩），其子未发病，符合该疾病的遗传方式。该患者在服用他汀类药物后肌无力迅速进展，考虑他汀类药物为LSM恶化的诱因。

对于他汀相关性肌病与MADD的关系目前尚未见报道，猜测以下原因导致MADD患者可能对他汀类药物较一般患者敏感：（1）LSM患者脂肪酸氧化障碍致ATP耗竭，引起通道和泵功能障碍，肌纤维内钙浓度调控异常，细胞内钙离子浓度持续升高，肌肉持续收缩、能量进一步耗竭并激活钙依赖性蛋白酶类和磷脂酶，最终导致肌细胞崩解；而他汀类药物可能导致肌细胞膜稳定性降低，两者相互影响，进一步加剧了肌细胞崩解坏死。（2）ETFDH基因突变可以导致ETFDH酶缺陷，该酶是一种线粒体呼吸链脱氢酶必需的整合于线粒体内膜的单体，该酶缺陷可能造成线粒体呼吸链氧化磷酸化障碍及辅酶Q10水平降低；这与他汀相关性肌病可能的致病机制相似，两者共同导致线粒体功能障碍并作用于肌细胞，导致肌损害，这可能是他汀相关性肌病与MADD两者相互加重的原因。因为他汀相关性肌病及LSM两者的发病均与线粒体功能障碍有关，因此两者的肌肉病理中均可能出现不整红边纤维，但在该例患者中并未发现不整红边纤维，猜测可能与患者加重前病情较轻，短时间口服他汀类药物即出现症状急性加重有关。

因此，对于LSM患者应尽早确诊，慎用或禁用他汀类药物。同时由于他汀相关性肌病肌肉活体组织检查同样可见脂滴，故临床上应仔细询问病史，必要时进行基因检测，以免漏诊LSM。

中华神经科杂志年11月第50卷第11期

作者：王建力孟华星张金张玮郭军红（医院神经内科）